CD8+T細(xì)胞在癌癥中被耗盡，伴隨著表觀基因組的廣泛變化。然而，高階染色質(zhì)組織是否以及如何參與耗盡CD8+T細(xì)胞分化尚不清楚。

2025年11月18日，西湖大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology在線發(fā)表題為“Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8+T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer”的研究論文，該研究展示了三維基因組在T細(xì)胞耗竭過程中與基因轉(zhuǎn)錄變化相關(guān)的廣泛變化。

該研究發(fā)現(xiàn)干擾素調(diào)節(jié)因子8 （IRF8）是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與與耗竭T細(xì)胞分化相關(guān)的基因的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間空間接近性的重組。IRF8缺乏抑制耗竭的CD8+T細(xì)胞的分化及其抗腫瘤功能。從機(jī)制上講，IRF8與耗竭T細(xì)胞分化相關(guān)的基因結(jié)合，促進(jìn)TAD內(nèi)染色體環(huán)的形成。在環(huán)錨區(qū)，IRF8招募CTCF形成活躍的染色體結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。因此，這些結(jié)果確定了IRF8依賴性染色質(zhì)拓?fù)湓诤谋MCD8+T細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵作用。

另外，2025年11月13日，西湖大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)在Science在線發(fā)表題為“Ms4a7 expression in cDC1s determines cross-presentation and antitumor immunity”的研究論文，該研究表明cDC1s中Ms4a7的表達(dá)決定交叉呈遞和抗腫瘤免疫。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抗原攝取或暴露于外源刺激后，Ms4a7在cDC1s中上調(diào)，并且是其交叉啟動(dòng)能力所必需的。盡管Ms4a7小鼠表現(xiàn)出正常的cDC1發(fā)育和更新，但它們?cè)诟腥净蚰[瘤發(fā)展后未能引發(fā)抗原特異性CD8+T細(xì)胞。在人類癌癥中，MS4A7在cDC1s亞群中表達(dá)，優(yōu)先富集在dLNs中，并與患者生存期相關(guān)。該發(fā)現(xiàn)表明Ms4a7在cDC1介導(dǎo)的交叉呈遞和抗腫瘤CD8+T細(xì)胞反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用（點(diǎn)擊閱讀）。

CD8+T細(xì)胞對(duì)癌癥免疫至關(guān)重要。大多數(shù)形式的有效癌癥免疫治療涉及腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞功能。然而，在癌癥和慢性感染中，持續(xù)的抗原刺激會(huì)使CD8+T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)。耗竭的CD8+T細(xì)胞分為兩個(gè)主要亞群，祖細(xì)胞或干細(xì)胞樣CD8+T （Tpex）細(xì)胞和終末耗竭的T （Ttex）細(xì)胞。Tpex細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)靜止的狀態(tài)，具有快速增殖的能力，并且在抗PD-1檢查點(diǎn)阻斷治療下，可以介導(dǎo)腫瘤的生長(zhǎng)控制。

相比之下，Ttex細(xì)胞表現(xiàn)出功能強(qiáng)大的終末分化和高水平凋亡的特征，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷或大多數(shù)現(xiàn)有免疫療法沒有反應(yīng)。最近的研究已經(jīng)確定了慢性感染期間由干細(xì)胞樣前體產(chǎn)生的CD8+T細(xì)胞的一個(gè)短暫亞群。這些短暫的細(xì)胞表現(xiàn)出效應(yīng)樣的轉(zhuǎn)錄特征，并保持增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生能力。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合譜和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)在這些亞群中是不同的。轉(zhuǎn)錄因子如IRF4和BLIMP1在Ttex細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用，而TCF1和BCL6促進(jìn)Tpex細(xì)胞的產(chǎn)生和持續(xù)。

不同CD8+T細(xì)胞亞群的高分辨率3D基因組圖（圖源自Nature Immunology）

染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)，如Hi-C和ChIA-PET，揭示了哺乳動(dòng)物基因組被組織成一個(gè)結(jié)構(gòu)層次，包括A和B室，拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TADs）和染色質(zhì)環(huán)。哺乳動(dòng)物基因組根據(jù)染色質(zhì)狀態(tài)分為兩個(gè)主要區(qū)室，在兆堿基尺度上稱為A（“活性”）和B（“非活性”）。這些區(qū)室包含染色質(zhì)，在亞兆堿基尺度上被組織成TAD，這些染色質(zhì)是由內(nèi)聚蛋白和CTCF結(jié)合隔離的自相互作用區(qū)域。在TADs中，相互作用由染色質(zhì)環(huán)組成，染色質(zhì)環(huán)可以促進(jìn)基因調(diào)控的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間的遠(yuǎn)程相互作用。

近年來，三維基因組通過調(diào)控調(diào)控元件與基因體之間的遠(yuǎn)程相互作用，被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。近年來的研究證實(shí)了染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)在T細(xì)胞活化和分化中的關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了染色質(zhì)相互作用在T細(xì)胞命運(yùn)和功能中的作用。據(jù)報(bào)道，在CD8+T細(xì)胞中，有幾種轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)的形成，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。TCF1和CTCF共同塑造基因組結(jié)構(gòu)，促進(jìn)初始CD8+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。BATF與RUNX3和T-bet共同決定急性感染后效應(yīng)CD8+T細(xì)胞分化過程中染色質(zhì)的組織。

單細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）和轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測(cè)序（ATAC-seq）分析揭示了腫瘤中Tpex和Ttex細(xì)胞中不同的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征和染色質(zhì)可及性。組蛋白修飾也有助于從祖細(xì)胞到終末耗竭的轉(zhuǎn)變。然而，3D基因組的參與尚未得到研究。該研究收集了各種CD8+T細(xì)胞亞群，并構(gòu)建了高分辨率的3D基因組圖譜。

許多染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化與耗竭CD8+T細(xì)胞分化密切相關(guān)。重要的是，該研究確定了轉(zhuǎn)錄因子干擾素（IFN）調(diào)節(jié)因子8 （IRF8）在耗竭CD8+T細(xì)胞的分化及其通過改變空間染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的效應(yīng)功能中起關(guān)鍵作用。從機(jī)制上講，IRF8招募CTCF介導(dǎo)染色質(zhì)環(huán)，從而激活多個(gè)Ttex細(xì)胞相關(guān)基因。因此，這項(xiàng)研究揭示了耗竭CD8+T細(xì)胞在癌癥中的分化是如何通過3D基因組組織來調(diào)節(jié)的，這可能有助于開發(fā)新的癌癥免疫療法。

西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院的董晨教授是這一研究的通訊作者，清華大學(xué)免疫所博士后李瑞風(fēng)，已畢業(yè)博士生危琨為共同第一作者。清華大學(xué)免疫所曾文文教授提供了重要幫助。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和新基石基金的大力資助。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4