人類基因組中，真正用于編碼蛋白質(zhì)的序列不足2%，其余大部分曾被視為“垃圾”DNA。那么，這些海量序列從何而來？為何長久存在于基因組中？它們是否仍在活動(dòng)？

此前研究發(fā)現(xiàn)，其中近一半是源自“寄生”的古老病毒——逆轉(zhuǎn)座子。經(jīng)過漫長的共進(jìn)化，這些遠(yuǎn)古“入侵者”與人體逐漸形成了微妙的“相生相克”關(guān)系。

近期，中國科學(xué)院生物物理研究所研究團(tuán)隊(duì)，首次在體外捕獲正處于活躍逆轉(zhuǎn)座狀態(tài)的LINE-1，并通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)與生物化學(xué)等方法，揭示了其從RNA“復(fù)制”到“選擇性粘貼”至基因組新位置的關(guān)鍵分子原理。

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“破壞者”還是“塑造者”？

逆轉(zhuǎn)座子在基因組中占據(jù)如此高的比例，得益于它們可通過“復(fù)制—粘貼”式遷移來進(jìn)行擴(kuò)增，即以RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄生成cDNA，再將其插入基因組的新區(qū)域。

逆轉(zhuǎn)座子的活動(dòng)會(huì)擠占基因組空間、破壞基因功能、引起突變、導(dǎo)致疾病等，因而逆轉(zhuǎn)座子通常被“封印”在異染色質(zhì)等區(qū)域，以維持基因組穩(wěn)定。

但越來越多的研究顯示，它們可充當(dāng)新的基因調(diào)控元件，并在胚胎、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等過程中發(fā)揮重要作用。

因此，解析逆轉(zhuǎn)座子如何運(yùn)行的工作機(jī)制，有助于學(xué)界更好地理解生命的發(fā)生和進(jìn)化，并為衰老和癌癥等疾病的研究治療提供新的突破口。

▲逆轉(zhuǎn)座子LINE-1的工作機(jī)制

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“選擇性粘貼”的機(jī)制

迄今，人類基因組中唯一仍具自主逆轉(zhuǎn)座能力的是LINE-1，在基因組中占比高達(dá)17%。

研究表明，LINE-1難以在穩(wěn)定的雙鏈DNA上切割產(chǎn)生缺口，但可以高效利用DNA復(fù)制過程中形成的分叉結(jié)構(gòu)。相比之下，具體DNA序列對(duì)其切割活性影響較小。

這種特性僅在人類LINE-1中可觀察到，這解釋了LINE-1能幾乎遍布人類基因組的關(guān)鍵原因，也體現(xiàn)了其在進(jìn)化過程中的獨(dú)特性。

▲DNA復(fù)制關(guān)聯(lián)的LINE-1逆轉(zhuǎn)座過程

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用活躍的LINE-1富集了宿主RNA這一現(xiàn)象，通過對(duì)這些RNA進(jìn)行測(cè)序，系統(tǒng)分析了所有可被轉(zhuǎn)座的靶標(biāo)。

結(jié)果顯示，除了逆轉(zhuǎn)座子自身，大量功能基因的RNA也會(huì)被逆轉(zhuǎn)錄。這意味著，一旦LINE-1異常激活，其影響可能遠(yuǎn)超既往認(rèn)識(shí)，并對(duì)基因組穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

這項(xiàng)研究厘清了逆轉(zhuǎn)座子靶向并整合入基因組的核心分子機(jī)制，為理解衰老和癌癥中的基因組紊亂及潛在干預(yù)提供了理論依據(jù)。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu3433

來源：中國科學(xué)院生物物理研究所

責(zé)任編輯：閆文藝