本文提出"蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)詞表"機(jī)制，融合深度生成模型與天然蛋白片段結(jié)構(gòu)先驗(yàn)，在功能導(dǎo)向設(shè)計(jì)中同步提升結(jié)構(gòu)可折疊性與功能對(duì)齊度。相比SOTA模型，ProDVa僅使用0.04%訓(xùn)練數(shù)據(jù)即可生成更多可穩(wěn)定折疊的序列，且性能幾乎無損。當(dāng)前評(píng)估基于計(jì)算模擬，尚未經(jīng)濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，未來需跨領(lǐng)域合作推進(jìn)。

論文標(biāo)題： Protein Design with Dynamic Protein Vocabulary 論文鏈接： https://arxiv.org/pdf/2505.18966 代碼鏈接： https://github.com/sornkL/ProDVa

基于功能的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)任務(wù)（function-guided protein design）旨在根據(jù)功能描述或關(guān)鍵詞，生成符合的蛋白質(zhì)序列。其核心挑戰(zhàn)在于，如何確保從蛋白質(zhì)序列龐大空間中設(shè)計(jì)的序列既滿足給定功能，也能正確折疊成穩(wěn)定的 3D 結(jié)構(gòu)（即可折疊性好）。

近年來，蛋白質(zhì)語言模型（PLMs）在該任務(wù)上展現(xiàn)了巨大潛力，可以根據(jù)上下文描述以氨基酸為詞元生成符合功能的全新蛋白質(zhì)序列。但是，PLMs 面臨兩個(gè)核心挑戰(zhàn)：

1. 20 種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸（以及分詞器自動(dòng)切分的連續(xù)片段）構(gòu)成的詞元缺乏明確的生物學(xué)意義；

2. 解碼生成的蛋白質(zhì)序列雖然符合給定功能，但可折疊性差。

現(xiàn)代生物信息學(xué)既存在 SwissProt [1] 等經(jīng)過大規(guī)模專家標(biāo)注且濕實(shí)驗(yàn)實(shí)證的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，也存在 InterPro [2][3] 等工具能夠提取完整序列中包含的功能片段。例如，LLDELLQKGYGLGSGISL 天然蛋白質(zhì)片段（IPR30659）已被實(shí)證為一個(gè) SecY 保守位點(diǎn)（conserved site）。

受傳統(tǒng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)借鑒已知天然結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，來自華東師范大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、中國(guó)電信人工智能研究院（TeleAI）的研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)新問題：PLMs 能否在設(shè)計(jì)過程中充分利用天然蛋白質(zhì)功能片段來得到功能易滿足、結(jié)構(gòu)更合理的新蛋白質(zhì)？

LLMs 動(dòng)態(tài)詞表生成技術(shù) [4] 首先將任意短語表征嵌入靜態(tài)詞表的語義空間，然后在每個(gè)解碼時(shí)刻自由選擇生成詞元（對(duì)應(yīng)氨基酸 Token）或一整個(gè)短語（對(duì)應(yīng)天然功能片段）。

結(jié)合該技術(shù)，本文提出了新型 PLM 架構(gòu) ProDVa，根據(jù)文本功能描述，動(dòng)態(tài)地從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索功能相近的氨基酸序列，通過構(gòu)建對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)詞表（Dynamic Protein Vocabulary）設(shè)計(jì)滿足要求功能的蛋白質(zhì)。

一、思路驗(yàn)證：天然片段是提升結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的關(guān)鍵

作者首先通過一個(gè)簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證核心直覺：蛋白質(zhì)由 20 種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸組成，其中連續(xù)的功能子序列（如結(jié)構(gòu)域、活性位點(diǎn)等）被稱為片段（fragment），它們往往決定結(jié)構(gòu)與功能。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即便將天然蛋白質(zhì)片段隨機(jī)插入到隨機(jī)生成的氨基酸序列中（Random+），所得序列在自然蛋白的分布與可折疊性上均顯著優(yōu)于完全隨機(jī)生成（Random）。

(a) 不同方法生成的蛋白質(zhì)在ESM C embedding空間中的UMAP可視化，灰色表示天然蛋白質(zhì)的分布。(b) pLDDT (predicted Local Distance Difference Test)性能對(duì)比，該指標(biāo)衡量單個(gè)殘基局部結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。 (c) PAE (Predicted Aligned Error)性能對(duì)比，該指標(biāo)評(píng)估不同殘基之間相對(duì)位置的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。黃色散點(diǎn)（Random+）比紅色散點(diǎn)（Random）分布更廣，更接近天然蛋白質(zhì)，且在結(jié)構(gòu)評(píng)估指標(biāo)上表現(xiàn)顯著更好。

這有力證明了：采用天然片段協(xié)助設(shè)計(jì)極具潛力。進(jìn)一步，在實(shí)際應(yīng)用中，如何按照用戶需要，有目的地選擇和拼接這些天然片段，是 ProDVa 關(guān)注的核心問題。

二、蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)詞表實(shí)現(xiàn)智能組裝

為了實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)片段的智能組裝，ProDVa 包含三個(gè)核心組件：

1. 文本語言模型 (Text Language Model)：理解用戶輸入的自然語言功能描述。

2. 蛋白質(zhì)語言模型 (Protein Language Model)：根據(jù)輸入功能描述，自回歸地設(shè)計(jì)氨基酸序列。

3. 片段編碼器 (Fragment Encoder)：理解天然蛋白質(zhì)片段的表示。

核心創(chuàng)新在于蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)詞表（Dynamic Protein Vocabulary）。傳統(tǒng) PLMs 的詞表僅含 20 種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸或分詞器自動(dòng)切分的連續(xù)片段，而 ProDVa 在生成時(shí)可動(dòng)態(tài)引入由天然片段組成的臨時(shí)詞表。推理流程如下：

1. 根據(jù)功能描述，從支持文檔庫(kù)檢索最相似的 K 個(gè)蛋白質(zhì)；

2. 提取其中的功能片段形成任務(wù)相關(guān)的候選集；

3. 生成時(shí)，模型可在每一步選擇生成單個(gè)氨基酸 Token，或直接生成一個(gè)完整片段。

為讓模型正確使用片段，訓(xùn)練中引入三個(gè)目標(biāo)：

1. 下一個(gè) Token/片段預(yù)測(cè)：保證序列生成連貫；

2. 片段類型預(yù)測(cè)：區(qū)分結(jié)構(gòu)域、活性位點(diǎn)等類型，讓編碼器理解片段的生物學(xué)意義；

3. 片段描述匹配：通過對(duì)比學(xué)習(xí)，使片段表示與功能描述在向量空間中對(duì)齊。

在基于功能關(guān)鍵詞和復(fù)雜文本描述的兩類蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)任務(wù)中，ProDVa 均表現(xiàn)優(yōu)異：

1. 結(jié)構(gòu)可折疊性顯著提升：與SOTA 模型 Pinal 相比，pLDDT > 70 的比例提升 7.38%，PAE < 10 的比例提升 9.62%，意味著生成的蛋白質(zhì)更可能折疊成穩(wěn)定的 3D 結(jié)構(gòu)。

2. 高效的數(shù)據(jù)利用能力：在功能對(duì)齊性能幾乎不損失（ProTrek Score 差0.1%）的情況下，訓(xùn)練數(shù)據(jù)量?jī)H為 Pinal 的 0.04%（約 71.2 萬對(duì)），顯著降低訓(xùn)練成本。

1. 通用性強(qiáng)：在無條件生成任務(wù)中，同樣優(yōu)于所有基線，相比 SOTA 模型 Pinal，pLDDT > 70 的比例提升 22.76%，PAE < 10 的比例提升 11.81%。

本文提出了“蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)詞表”這一新機(jī)制，將深度生成模型與天然蛋白質(zhì)片段的結(jié)構(gòu)先驗(yàn)相結(jié)合，在基于功能的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)任務(wù)中顯著提升了結(jié)構(gòu)可折疊性，同時(shí)保持高功能對(duì)齊度。

相比現(xiàn)有 SOTA 模型，ProDVa 在僅使用 0.04% 訓(xùn)練數(shù)據(jù)的情況下，幾乎不降低功能對(duì)齊性能，卻能生成更多可穩(wěn)定折疊的蛋白質(zhì)序列。

當(dāng)然，當(dāng)前所有評(píng)估方法都是使用計(jì)算機(jī)模擬的指標(biāo)進(jìn)行衡量，尚未通過濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其是否真的能在生物體內(nèi)發(fā)揮預(yù)想的功能。我們期待未來更多跨領(lǐng)域合作推動(dòng)其落地與驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] Amos Bairoch and Rolf Apweiler. The swiss-prot protein sequence database and its supplement trembl in 2000. Nucleic acids research, 28(1):45–48, 2000.

[2] Matthias Blum, Antonina Andreeva, Laise Cavalcanti Florentino, Sara Rocio Chuguransky, Tiago Grego, Emma Hobbs, Beatriz Lazaro Pinto, Ailsa Orr, Typhaine Paysan-Lafosse, Irina Ponamareva, et al. Interpro: the protein sequence classification resource in 2025. Nucleic Acids Research, 53(D1):D444–D456, 2025.

[3] Philip Jones, David Binns, Hsin-Yu Chang, Matthew Fraser, Weizhong Li, Craig McAnulla, Hamish McWilliam, John Maslen, Alex Mitchell, Gift Nuka, et al. Interproscan 5: genome-scale protein function classification. Bioinformatics, 30(9):1236–1240, 2014.

[4] Yanting Liu, Tao Ji, Changzhi Sun, Yuanbin Wu, and Xiaoling Wang. Generation with dynamic vocabulary. arXiv preprint arXiv:2410.08481, 2024.

來源：公眾號(hào)【PaperWeekly】

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