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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

2025年，是BTK抑制劑在自免疾病領域突破的元年。 前有賽諾菲的Wayrilz獲得FDA批準原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成為全球首個獲批的自免BTK抑制劑，后有諾華的Rimeximod獲批用于接受H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的CSU患者。

在自免BTK抑制劑的開發(fā)競爭中，臨床開的最密集的無疑是ITP、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE ） 和 多發(fā)性硬化癥（ MS ） ，如今ITP已經(jīng)率先成藥，SLE普遍處于早期臨床，而MS則是處于接連失敗的陰云之下（默克、賽諾菲均有分子臨床折戟）。

（圖源：華創(chuàng)醫(yī)藥）

隨著羅氏 Fenebrutinib（以下統(tǒng)稱：Fene）在MS三期率先拿下陽性結(jié)果，BTK抑制劑在自免領域的前景，愈發(fā)明朗。

11月 10日，羅氏宣布Fene 針對復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者的兩項關鍵、設計相似的III期研究（FENhance 1和FENhance2）中的FENhance 2研究達到了主要終點：在至少96周的治療期內(nèi)，相比特立氟胺， Fene 年復發(fā)率（ARR）顯著降低。

另外，評估Fene與奧瑞利珠單抗在原發(fā)性進展性多發(fā)性硬化癥（PPMS）患者中療效的III期關鍵研究FENtrepid也達到了主要終點，在至少120周的治療期內(nèi)，F(xiàn)ene非劣于奧瑞利珠單抗（PPMS目前唯一獲批療法）的療效。

羅氏計劃在2026H1等待針對RMS的 FENhance 1研究的臨床結(jié)果公布再進一步提交Fene的上市申請。

盡管 Fene在MS領域的積極前景尚還有不確定性，但投資者們還是不能忽視這個難成藥適應癥帶來的一些潛在的機會。

01

多發(fā)性硬化：食之無味棄之可惜的大適應癥

MS是一種復雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，源于包裹神經(jīng)元軸突的髓鞘退化，當髓鞘鞘受損時，神經(jīng)元信號傳導受阻，導致運動和感覺功能紊亂，癥狀隨著時間進展，該病初期典型癥狀包括視力下降、肢體無力等，疾病后期患者可能會失去對肌肉的控制、出現(xiàn)失禁、下肢癱瘓或出現(xiàn)精神功能障礙。

MS多發(fā)于20-40歲青壯年，也是導致年輕人非創(chuàng)傷性殘疾的最常見原因，全球受影響人數(shù)多達290萬，美國至少有50萬人患病，更有MS專家認為這一數(shù)字實際接近100萬。

有數(shù)據(jù)顯示，2024年MS存量治療市場仍達到200億美元（同比增長6%），預計到2030年這一市場規(guī)模將達到253億美元（CARG為4%）。由于MS患者癥狀明顯影響生存質(zhì)量，普遍治療意愿和就診率極高，美國患者年治療費用約10萬美元，中國患者醫(yī)保后年治療費用約7-8萬人民幣。

MS患者大致可分為4大類疾病分型，60 - 65%的患者患有復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS），30%患有繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS，還分活動性和非活動性），5%患有原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS），不到5%患有進展復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（PRMS/BMS）。

既然市場支付能力那么強、滲透率也能做高，為什么說MS是一個“雞肋”的適應癥？

一個是臨床終點的采納和判定，早期概念驗證研究一般使用MRI病灶數(shù)量（如大腦和脊髓中新發(fā)或擴大的病灶數(shù)量）或年復發(fā)率（ARR）作為主要終點，因為這些結(jié)果出現(xiàn)更快，所需樣本量更?。欢鳰S臨床真正的金標準是擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分（CDP，即確認的殘疾進展），這是評估神經(jīng)功能殘疾程度變化的核心指標，其主要基于患者的活動能力、行走距離等客觀神經(jīng)功能檢查，F(xiàn)DA、EMA要求殘疾進展必須持續(xù)一段時間（如3或6個月）才能進行“確認”。

所以，如果是藥企需要做一個CDP主要終點的MS相關適應癥研究，往往 所需樣本量大（上千人是常態(tài)），并且隨訪時間最長（通常24-30個月），這并非一般的Biotech能夠承擔，大藥企在這方面優(yōu)勢更強。另外，MS藥物開發(fā)的失敗率非常高，對于Biotech而言性價比確實不佳。

如下圖所示，全球MS市場前三名分別為羅氏、渤健和諾華，前9位只出現(xiàn)了 TG Therapeutics這一家Biotech。

從治療滿足度來看，現(xiàn)有CD20單抗、S1P調(diào)節(jié)劑可覆蓋RMS和活動性SPMS，而PPMS僅奧瑞利珠單抗一款藥物獲批，PPMS、非活動性SPMS均缺乏有效治療手段。

看下來，MS領域的未滿足臨床需求還是很大的。相比現(xiàn)有的CD20單抗、抗風濕修飾藥物等競品，BTK抑制也有自身獨特的優(yōu)勢和差異化， 不僅提供了一種全新的口服治療方式，并且其能夠穿透血腦屏障，對 SPMS 也能產(chǎn)生治療效果，擴大治療應用。

02

羅氏Fene重燃MS市場

羅氏Fene是一款 可逆、非共價的BTK抑制劑， 研究表明其對BTK的選擇性比對其他激酶高130倍，具備對BTK高選擇性和不易誤傷其他激酶的高安全耐受性， 其次其具備良好的血腦屏障穿透能力，除了抑制B細胞活性（抗炎）外還能在CNS中抑制小膠質(zhì)細胞。

正如前文所述，羅氏的 Fene在MS領域開展了三項注冊性研究，一個是RMS的兩項設計高度相似的 FENhance 1和FENhance2，另一個是在PPMS的 FENtrepid研究。

從設計上來看， FENhance 1（736例患者）和FENhance2（751例患者）兩項研究都采取了一致的主要終點，包括 年化復發(fā)率（ ARR ）、至12周確認的殘疾進展時間（cCDP12）；試驗組和對照組設計層面，試驗組接受200mg Fene每日口服兩次治療，而對照組接受每日口服一次14mg 特立氟胺片劑治療。

分析臨床設計，F(xiàn)ene的陽性對照物特立氟胺確實是國際和國內(nèi)指南公認的一線標準治療藥物之一（不少新藥物由于特立氟胺療效太好而臨床折戟），在此背景下達成了明顯ARR的降低難得（另一個終點cCDP12和臨床統(tǒng)計意義情況似乎未提及）。另外，羅氏的申報上市策略可能基于兩項三期的完整數(shù)據(jù)，由于FENhance 1研究尚未公布，也留下了一些懸念和市場對數(shù)據(jù)的猜疑。

另一項PPMS的 FENtrepid研究，試驗共納入985例患者，試驗組接受 每日口服兩次 200mg Fene 治療，對照組 靜脈輸注 600 mg 奧瑞珠單抗（Ocrevus），主要終點為 至12周確認的殘疾進展時間（cCDP12），該復合終點同時納入 EDSS評分變化、25英尺步行計時、9孔插釘測試等指標。

值得注意的是，這是一項非劣效結(jié)果，F(xiàn)ene在 至少120周的治療期內(nèi)在延緩綜合確認殘疾進展的發(fā)生不劣于 Ocrevus。

目前，市場仍存有疑惑的點可能在于，F(xiàn)DA是否認可 Fene僅憑 Ocrevus非劣性結(jié)果進行NDA申報，且FDA對于 EDSS評分變化復合終點的權(quán)重如何（需等待進一步數(shù)據(jù)披露）。

不過，羅氏Fene能夠在RMS和PPMS這兩大適應癥同時獲得陽性數(shù)據(jù)已經(jīng)是BTK抑制劑在MS的巨大突破。要知道進度最快的賽諾菲Tolebrutinib在RMS三期也并未取得ARR陽性結(jié)果，而是在對照安慰劑的非活躍性SPMS三期取勝。

Fene的成功，為后來的新一代BTK抑制劑在MS領域開發(fā)提供了巨大的曙光。

03

Zenas/諾誠健華的機會

中國Biotech開發(fā)自免BTK抑制劑并且在MS領域臨床進度靠前的，非諾誠健華莫屬。

從設計特點來看，諾誠健華的奧布替尼與羅氏的Fene有非常多相似的特點，奧布替尼雖然是一款不 可逆、共價的BTK抑制劑，但其擁有對BTK高選擇性（ 例如對BTK靶點的占有率近100% ），并且擁有一定的透過血腦屏障能力，這大概率是開發(fā)MS適應癥的必備“技能”（安全性和 抑制腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞 ）。

再從諾誠健華奧布替尼的合作方Zenas BioPharma審視，該公司在自免疾病甚至細分到MS適應癥有自身獨特的見解和能力。

一是在引進奧布替尼之前，公司已有 一款CD19/FcRIIb雙抗 Obexelimab正在探索在MS適應癥的療效；而在10月底 Obexelimab治療RMS的二期臨床取得陽性結(jié)果， 與安慰劑相比，接受 Obexelimab治療患者 新的釓增強T1病灶減少了95%，且在治療8周時，這些炎癥標志物幾乎完全被抑制，并持續(xù)到第12周。

至少從 Zenas已有MS相關產(chǎn)品并取得初步成藥信號的角度來看，這家公司的臨床能力和在MS領域的經(jīng)驗是充足的。

二是奧布替尼未來在美國開展2項三期注冊性臨床，其中PPMS適應癥三期已經(jīng)在美國啟動，而SPMS的海外三期將在2026Q1啟動，兩個臨床預計分別入組人數(shù)在70 0多人和900多人。

值得注意的是，奧布替尼沒有選擇RMS這樣市場更大的適應癥，而是選擇目前沒有獲批藥物或者獲批藥物較少的PPMS和SPMS，顯然有獨特的思考和做出陽性結(jié)果后有相對較易的審批路徑。

另外在Zenas合作伙伴的加持下，奧布替尼過往披露在 RRMS的二期臨床數(shù)據(jù)顯得更為亮眼 ，在80mg治療組針對Gd+T1新發(fā)病灶（ 活動性炎癥的金標準，可提示新發(fā)病灶或復發(fā)期活動 ）相較安慰劑風險降低約92.1%，優(yōu)于大多數(shù)競品數(shù)據(jù)。

基于MS產(chǎn)品迭代較慢，奧布替尼的潛力是可以被充分看見的。

審視Zenas/諾誠健華奧布替尼的不確定性，未來更關注的或許應該是 三期臨床設計 對照安慰劑的臨床是否能夠獲得FDA審批認可。而投資者同樣需要考慮的是，前述提到CDP研究至少需要持續(xù)24-30個月，疊加大量患者的入組時間，推算奧布替尼海外的臨床結(jié)果至少要在2028-2029年了，兩者在MS的催化空窗期較長。

結(jié)語：訪談部分國內(nèi)Biotech，MS確實是一個“老大難”的冷門適應癥，難題包括投入大、臨床時間久、國內(nèi)市場有限等，但正是這樣正彰顯出羅氏Fene三期突破的難能可貴和諾誠健華奧布替尼的出海價值，基于BTK抑制劑ARR能夠媲美CD20降低至0.15以下和MS注冊性三期的突破，自免BTK抑制的巨大市場正在被引爆。

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