環(huán)鳥苷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)-環(huán)GMP-AMP(cGAMP)-干擾素基因刺激劑(STING)途徑在感知胞質(zhì)DNA后介導(dǎo)抗病毒先天免疫。

2025年10月31日，清華大學(xué)張從剛團(tuán)隊(duì)在Immunity（IF=26.3）在線發(fā)表題為“Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation”的研究論文，該研究表明病毒感染后膜完整性的變化激活鞘磷脂酶SMPDL3B，通過cGAMP降解來限制cGAS-STING信號(hào)，該發(fā)現(xiàn)表明膜完整性的破壞與cGAS-STNG途徑的調(diào)節(jié)之間存在聯(lián)系。

先天免疫形成了抵抗病原體入侵的第一道防線，分子檢測由種系編碼的模式識(shí)別受體（PRR）驅(qū)動(dòng)，該受體識(shí)別保守的病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。為了建立感染，病原體采用不同的策略來逃避這種先天免疫系統(tǒng)。免疫途徑的激活不僅會(huì)引發(fā)抗病毒和炎癥反應(yīng)，還會(huì)引發(fā)宿主-避免過度或延長免疫激活的內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制。值得注意的是，許多病毒受益于這些自限性宿主反應(yīng)，這可以降低免疫壓力并促進(jìn)感染。因此，了解宿主如何平衡免疫激活和解決是破譯宿主病原體相互作用的關(guān)鍵。

在哺乳動(dòng)物中，cGAS-STING途徑是先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分，負(fù)責(zé)檢測細(xì)胞內(nèi)雙鏈DNA（dsDNA）。在檢測細(xì)胞質(zhì)中的病原性dsDNA后，cGAS結(jié)合DNA并發(fā)生形態(tài)變化，催化2'3'-環(huán)GMP-MP的合成（2'3'-cGAMP）來自ATP和三磷酸鳥苷（GPT）。然后，第二個(gè)信使與下游受體STING結(jié)合，STING是一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的二聚體膜蛋白，觸發(fā)其轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體并啟動(dòng)下游信號(hào)傳遞過程。STING激活通過干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF 3）和核因子kB（NF-kB）途徑誘導(dǎo)抗病毒基因的轉(zhuǎn)錄。此外，cGAS-STING信號(hào)傳遞促進(jìn)自噬，有助于細(xì)胞質(zhì)DNA和病毒清除。

機(jī)理模式圖（圖源自Immunity）

病毒，尤其是DNA病毒，已經(jīng)進(jìn)化出多種策略來抵消cGAS-cGAMP-STING先天免疫途徑并促進(jìn)感染。該信號(hào)軸的關(guān)鍵成分，包括cGAS、cGAMP、STING、Tank結(jié)合蛋白（TBK 1）和IRF3，均已被報(bào)道為病毒靶點(diǎn)。值得注意的是，幾種病毒酶，例如來自痘病毒的痘素，可以選擇性地降解2 ' 3 '-cGAMP以抑制DNA感應(yīng)和免疫激活。同時(shí)，宿主來源的解酶，例如外核苷焦磷酸酶磷酸二酯酶I（ENPP 1）和ENPP 3也已被確定為2 ' 3 '-cGAMP水平的調(diào)節(jié)劑，可能有助于限制過度或延長的免疫信號(hào)。最近表明，SMPDL3A（一種宿主酶）可以被肝臟X受體（LXR）介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝誘導(dǎo)以降解cGAMP。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，其他人提出某些cGAMP酶可能會(huì)在病毒入侵時(shí)被誘導(dǎo)或激活，表明免疫調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制。然而，迄今為止，還沒有證明病毒感染直接誘導(dǎo)宿主酶降解cGAMP。

在這里，研究人員檢測了鞘磷脂磷酸二酯酶樣3B (SMPDL3B)，一種LXR脂質(zhì)代謝誘導(dǎo)的cGAMP降解酶SMPDL3A的模擬物，對(duì)病毒感染的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)SMPDL3B被病毒感染和膜干擾因子誘導(dǎo)和穩(wěn)定，這表明它在感知膜應(yīng)激作為細(xì)胞危險(xiǎn)的早期信號(hào)中起作用。SMPDL3B的缺失損害了DNA病毒感染。誘導(dǎo)后，SMPDL3B抑制cGAS-STING信號(hào)和下游轉(zhuǎn)錄途徑，包括干擾素反應(yīng)。從機(jī)理上講，SMPDL3B起著cGAMP水解酶的作用；cGAMP誘導(dǎo)的SMPDL3B二聚化使其水解酶活性和抑制STING信號(hào)的負(fù)反饋環(huán)成為可能。SMPDL3B缺陷細(xì)胞的cGAMP濃度升高，SMPDL3B/小鼠在感染1型單純皰疹病毒(HSV-1)后表現(xiàn)出cGAMP積累增加、免疫激活增強(qiáng)和病毒載量降低。因此，SMPDL3B通過cGAMP降解將膜應(yīng)激與cGAS-STING信號(hào)的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來，在炎癥或自身免疫的背景下具有潛在的意義。

參考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00461-3