文|菠蘿

（一）

“腫瘤指標(biāo)正常了！” “影像學(xué)顯示完全緩解！”對(duì)每一位癌癥患者來(lái)說(shuō)，最愿意聽(tīng)到的就是這些話。但耐藥和復(fù)發(fā)，始終像患者頭上懸著的一把劍，讓人無(wú)法徹底放心。

為什么本來(lái)敏感的癌癥會(huì)耐藥？如何更好治療耐藥腫瘤？是癌癥治療中的兩個(gè)最核心難題。

最近，在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇重磅論文，利用前沿的“液體活檢”技術(shù)，解析了卵巢癌耐藥背后的“進(jìn)化密碼”，給我們更好地控制腫瘤復(fù)發(fā)提供了思路和證據(jù)。

在所有癌癥中，卵巢癌的復(fù)發(fā)率是最高的之一。卵巢癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型叫高級(jí)別漿液性卵巢癌，70%以上的患者都會(huì)在治療后復(fù)發(fā)。

卵巢癌的最常用的治療方案是手術(shù)+化療，這套組合拳一開(kāi)始效果往往很好，腫瘤能迅速縮小甚至消失。但這種勝利往往只是暫時(shí)的。一段時(shí)間后，癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)卷土重來(lái)，有的時(shí)候繼續(xù)化療依然會(huì)有效，但有的時(shí)候，它們會(huì)變得更狡猾，對(duì)原本有效的化療產(chǎn)生耐藥。

所以，想要研究腫瘤復(fù)發(fā)，卵巢癌是最好不過(guò)的對(duì)象。

在這次的研究中，科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了一種名為CloneSeq-SV的新方法。它把兩種強(qiáng)大的前沿技術(shù)結(jié)合起來(lái)：

1：?jiǎn)渭?xì)胞的基因測(cè)序。它能對(duì)每一個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)行“畫(huà)像”，看看他們各自有什么突變？能分成幾種亞群？在不同時(shí)期變化如何？

2：液體活檢，檢測(cè)血液中特殊的腫瘤DNA，英文縮寫(xiě)是ctDNA。ctDNA 是什么呢？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是癌細(xì)胞在體內(nèi)死亡后，會(huì)將自己的DNA片段釋放到血液中。通過(guò)檢測(cè)血液中的這些癌細(xì)胞DNA碎片，就能得知患者體內(nèi)什么樣的腫瘤在生長(zhǎng)。這是一種無(wú)創(chuàng)檢查，可以多次做，算是高級(jí)版的腫瘤標(biāo)記物。

科學(xué)家分析了多位卵巢癌患者的腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異特征，并且在治療過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血液中這些特殊變異的含量變化，從而成功了解到化療后，哪些癌細(xì)胞克隆群體正在崛起，哪些正在消亡。這相當(dāng)于在患者的血液中安裝了一個(gè)高精度的腫瘤實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)。

說(shuō)了這么多，科學(xué)家到底發(fā)現(xiàn)了什么呢？

有一些非常重要的發(fā)現(xiàn)！

首先，它發(fā)現(xiàn)耐藥可以提前發(fā)現(xiàn)。耐藥克隆的cfDNA 信號(hào)，早在影像學(xué)檢查（比如CT或MRI）顯示腫瘤復(fù)發(fā)之前，就已經(jīng)在血液中穩(wěn)定上升。在一些患者中，這種預(yù)警可以提前好幾個(gè)月！

比如，有一個(gè)代號(hào)為009的患者，在診斷時(shí)就發(fā)現(xiàn)原始腫瘤里面有5個(gè)不同的亞克隆。所幸，化療效果很不錯(cuò)，5個(gè)克隆數(shù)量都在減少，腫瘤標(biāo)志物CA-125快速下降，就連ctDNA都在第125天實(shí)現(xiàn)清零。由于患者攜帶了BRCA1胚系突變，所以化療結(jié)束后還用了PARP抑制劑來(lái)輔助。

化療加上靶向藥，患者實(shí)現(xiàn)了無(wú)瘤生存將近3年。但到了第1146天，CT不幸發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)了，患者開(kāi)始了后續(xù)治療。這是現(xiàn)在臨床上的標(biāo)準(zhǔn)操作，用影像片子來(lái)確認(rèn)復(fù)發(fā)。

但這次研究發(fā)現(xiàn)，血液里面的ctDNA要敏感得多，早在半年前就已經(jīng)開(kāi)始顯著升高，說(shuō)明身體里面某些地方腫瘤已經(jīng)在生長(zhǎng)了。假如我們根據(jù)這個(gè)線索，提前進(jìn)行干預(yù)，那有可能在壞蛋剛剛冒頭時(shí)，我們就啟動(dòng)打擊，而不是等到它們發(fā)展壯大后再被動(dòng)迎戰(zhàn)。

我們不僅能更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，還能知道復(fù)發(fā)的腫瘤為什么耐藥。

復(fù)發(fā)后用單細(xì)胞檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)原始腫瘤里的5個(gè)克隆都不見(jiàn)了，出現(xiàn)了一個(gè)全新的克?。?號(hào)！

這個(gè)新克隆攜帶了一個(gè)全新的BRCA1基因突變，和以前的5個(gè)克隆都不一樣，這個(gè)突變極有可能導(dǎo)致它對(duì)化療以及PARP靶向藥的耐藥。

復(fù)發(fā)后的腫瘤和原始腫瘤并不一樣！理解這點(diǎn)對(duì)于腫瘤治療非常重要。為什么腫瘤復(fù)發(fā)后，現(xiàn)在醫(yī)生經(jīng)常推薦重新做基因檢測(cè)？真不是為了多賺點(diǎn)兒錢(qián)，而是為了有的放矢。用錯(cuò)藥，損失更大。

問(wèn)題來(lái)了，6號(hào)克隆是從哪里冒出來(lái)的呢？現(xiàn)在并不清楚。有可能是在藥物壓力下新產(chǎn)生的，但也有可能是最開(kāi)始就有，只是數(shù)量非常少，被其它的克隆掩蓋掉了，所以沒(méi)有檢測(cè)到。

我個(gè)人傾向于后者。

近些年有個(gè)熱門(mén)研究領(lǐng)域，叫“癌癥的克隆進(jìn)化（Clonal Evolution）”。

成年人的腫瘤往往都有幾年，甚至幾十年的進(jìn)化史，所以，哪怕來(lái)源于同一個(gè)細(xì)胞，在時(shí)間長(zhǎng)河里，也會(huì)逐漸產(chǎn)生各種各樣的細(xì)胞，就像地球上出現(xiàn)了略有不同的人類(lèi)族群。

在診斷的時(shí)候，一個(gè)患者身上，甚至一個(gè)腫瘤里面，癌細(xì)胞都并非整齊劃一的“犯罪團(tuán)伙”，而是一個(gè)混合體。極有可能，有些癌細(xì)胞天生就耐藥，只是平時(shí)沒(méi)有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，被別的癌細(xì)胞壓制了，但隨著藥物的使用，環(huán)境變了，敏感癌細(xì)胞被清除，它們留下的地盤(pán)和資源讓耐藥細(xì)胞快速生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致了癌癥復(fù)發(fā)。

這個(gè)過(guò)程，就被稱(chēng)為癌癥的克隆進(jìn)化。

如果這個(gè)理論是對(duì)的，那我們最希望研究的問(wèn)題，就是如何分析耐藥克隆，盡早發(fā)現(xiàn)它們并進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。

（二）

另一個(gè)案例給我們帶來(lái)了希望，這名患者的代號(hào)是044。

044號(hào)患者得了左側(cè)的卵巢癌，在標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)和化療后，腫瘤完全消失，腫瘤標(biāo)記物也到了正常值，但一年左右，腫瘤標(biāo)記物開(kāi)始上升，腫瘤復(fù)發(fā)，再次化療后，腫瘤稍有控制，但兩年多后再次進(jìn)展，腫瘤對(duì)化療不再敏感，生長(zhǎng)迅速，情況非常危險(xiǎn)。

但幸運(yùn)的是，她參加了這次研究，得到了更精準(zhǔn)的治療。下圖就是她治療過(guò)程的新視角。

分析發(fā)現(xiàn)，她的原發(fā)腫瘤其實(shí)有兩個(gè)亞克隆，幾乎是1比1的比例混合。其中一個(gè)亞克隆有HER2基因擴(kuò)增，另一個(gè)沒(méi)有。和上一位患者類(lèi)似，她的化療后效果也不錯(cuò)，腫瘤標(biāo)志物CA-125下降，影像顯示腫瘤負(fù)荷減少，ctDNA也在第156天顯示清零，一切看起來(lái)都很好。

但到了第449天，腫瘤還是復(fù)發(fā)了。醫(yī)生給她用了二線化療，但這次效果就不好了，CA-125和ctDNA始終超標(biāo)，意味著耐藥癌細(xì)胞一直存在。

有意思的是，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，耐藥后的腫瘤里只剩下了一個(gè)癌細(xì)胞克隆，就是有HER2擴(kuò)增的那一個(gè)。另一個(gè)亞克隆沒(méi)了！

再一次，耐藥腫瘤和原發(fā)腫瘤不一樣。而且，這也說(shuō)明導(dǎo)致癌癥耐藥復(fù)發(fā)的細(xì)胞群，在患者治療之前就已經(jīng)存在了！耐藥性并非藥物誘導(dǎo)出來(lái)的，而是天生的。

到了第730天，第二次化療正式失敗，HER2擴(kuò)增的癌細(xì)胞開(kāi)始瘋狂生長(zhǎng)，怎么辦？

發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤里只有HER2擴(kuò)增克隆，是不幸中的萬(wàn)幸，因?yàn)檎糜幸粋€(gè)革命性新藥出現(xiàn)了，就是現(xiàn)在已經(jīng)上市，大名鼎鼎的德曲妥珠單抗（曾經(jīng)也叫DS-8201）。

德曲妥珠單抗是一種新型的HER2靶向藥，屬于抗體偶聯(lián)藥物。它最開(kāi)始用于HER2陽(yáng)性的乳腺癌，效果很好。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，其它腫瘤類(lèi)型如果有HER2基因擴(kuò)增，也可能起效，于是研究者發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，招募HER2陽(yáng)性的非乳腺癌患者來(lái)測(cè)試，于是044號(hào)患者順利入選。

結(jié)果非常驚艷：用了德曲妥珠單抗后，044號(hào)患者二次復(fù)發(fā)腫瘤完全消失，腫瘤標(biāo)記物正常，ctDNA清零。到文章發(fā)表為止，她腫瘤依然沒(méi)有復(fù)發(fā)，已經(jīng)快3年了！

克隆進(jìn)化追蹤+ctDNA監(jiān)測(cè)+優(yōu)秀靶向藥，創(chuàng)造了奇跡。

（三）

隨著這些新技術(shù)的廣泛應(yīng)用，我相信未來(lái)治療腫瘤復(fù)發(fā)的思維會(huì)發(fā)生革命性轉(zhuǎn)變。我們會(huì)更早，更精準(zhǔn)地控制復(fù)發(fā)。

目前的治療是“反應(yīng)式”的：通常要等到影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著長(zhǎng)大，才開(kāi)始調(diào)整方案。但問(wèn)題是，那時(shí)腫瘤已經(jīng)集結(jié)成軍，治療難度大大增加。要知道，一立方厘米腫瘤里，就有大約10億個(gè)癌細(xì)胞！

未來(lái)的治療會(huì)是“預(yù)測(cè)式”的：還沒(méi)看到復(fù)發(fā)的腫瘤，只要有敏感標(biāo)記物（比如ctDNA）顯示有生長(zhǎng)跡象，就開(kāi)始治療，而且是基于耐藥腫瘤的特性進(jìn)行精準(zhǔn)攻擊。比如有BRCA突變，就使用 PARP 抑制劑，如果有HER2擴(kuò)增，就用HER2靶向藥，等等。

前面044號(hào)患者最終結(jié)果不錯(cuò)，得益于有一個(gè)很好的藥物。她受限于當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)指南，并沒(méi)有提前進(jìn)行干預(yù)。未來(lái)，我們還可以做得更早，效果或許會(huì)更好。

當(dāng)然，這只是我的夢(mèng)想。要到這一步，還有不少研究需要做。

這次的論文算是完成了一個(gè)臨床的初步概念驗(yàn)證，真正廣泛推廣，我們還需要大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)，來(lái)證明“預(yù)測(cè)式”確實(shí)比“反應(yīng)式”更好，尤其是能延長(zhǎng)患者生存期。

同時(shí)，還有關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題需要回答，比如，最佳干預(yù)點(diǎn)是什么時(shí)候？ctDNA 信號(hào)上升到什么程度，就應(yīng)該立即換藥？

另外，成本也是個(gè)問(wèn)題，單細(xì)胞測(cè)序和液體活檢都是前沿技術(shù)，現(xiàn)在都不便宜。想要普及，就得想辦法降低成本和價(jià)格。

但無(wú)論如何，我堅(jiān)信未來(lái)癌癥治療將不再是等腫瘤復(fù)發(fā)后的被動(dòng)反擊，而是一場(chǎng)基于實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)的主動(dòng)干預(yù)。無(wú)論是治療還是預(yù)防，都是如此。

到那一天出現(xiàn)，癌癥就真的成為慢性病了。

致敬科學(xué)，致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

Tracking clonal evolution during treatment in ovarian cancer using cell-free DNA. Nature. 2025 Oct 1.