書(shū)接前文：上篇（）把自免的藥物的重點(diǎn)領(lǐng)域和布局稍微做了梳理了。

我們發(fā)現(xiàn)COPD這個(gè)全球1140億美元的市場(chǎng)還存在巨大未被滿(mǎn)足的臨床需求，目前全球各大巨頭分別針對(duì) COPD在不同的靶點(diǎn)上開(kāi)始布局管線(xiàn)。

對(duì)應(yīng)的是在 COPD 領(lǐng)域的自研、license交易、合作開(kāi)發(fā)、Newco交易的熱度在迅速攀升。主要“燒錢(qián)”的重要事件，見(jiàn)下圖。

1、TSLP靶點(diǎn)——多米諾骨牌的第一塊

TSLP是一種 由三個(gè)二硫鍵穩(wěn)定的四α螺旋的I型細(xì)胞因子，其中四個(gè)α螺旋（稱(chēng)為αA至αD）通過(guò)BC環(huán)和兩個(gè)較長(zhǎng)的AB和CD環(huán)區(qū)域連接。

主要由肺上皮細(xì)胞表達(dá)，也見(jiàn)于人樹(shù)突狀細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。

TSLP在各種生理和病理?xiàng)l件下起關(guān)鍵作用。各種刺激，包括機(jī)械損傷、Toll樣受體（TLR2、TLR3）和NOD2配體、促炎細(xì)胞因子和過(guò)敏原蛋白酶，都可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞中警報(bào)素細(xì)胞因子TSLP的表達(dá)。

在肺部，病毒感染也會(huì)引發(fā)細(xì)胞快速釋放的上皮細(xì)胞產(chǎn)生TSLP，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒和偏肺病毒感染，這些感染會(huì)引發(fā)其他危險(xiǎn)信號(hào)并加劇炎癥。

此外，當(dāng)受到過(guò)敏原分子的攻擊時(shí)，支氣管和腸上皮細(xì)胞等屏障細(xì)胞會(huì)通過(guò)上調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路來(lái)過(guò)度產(chǎn)生活性氧（ROS），導(dǎo)致包括TSLP在內(nèi)的細(xì)胞因子升高。

TSLP通過(guò)與其特異性受體TSLPR（由CRLF2編碼）和IL-7Rα形成復(fù)合物，誘導(dǎo) STAT3/5 磷酸化，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。

同源受體TSLPR通過(guò)利用細(xì)胞因子分子的構(gòu)象異質(zhì)性、柔韌性和靜電性，變構(gòu)觸發(fā)TSLP增強(qiáng)共享IL-7受體α鏈（IL-7Rα）的募集。

鑒于TSLP在肺部炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，在哮喘與其他呼吸系統(tǒng)疾病中具有重要的靶向開(kāi)發(fā)藥物的潛力。

TSLP存在兩種變體：長(zhǎng)型（lfTSLP）與短型（sfTSLP）；

兩種TSLP亞型的基因分別由4個(gè)和2個(gè)外顯子組成，并不是同一轉(zhuǎn)錄本選擇性剪接的產(chǎn)物，而是由兩個(gè)不同的啟動(dòng)子區(qū)域控制的，單獨(dú)表達(dá)的兩種蛋白。

lfTSLP具有159個(gè)氨基酸序列，而sfTSLP在長(zhǎng)亞型的C端區(qū)域具有相同的序列，由63個(gè)AA組成。

炎癥刺激可特異性上調(diào)支氣管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的 lfTSLP mRNA，但不會(huì)上調(diào)sfTSLP。

sfTSLP mRNA似乎為人類(lèi)特異性，目前未見(jiàn)其他物種的同源蛋白的報(bào)道；而且，sfTSLP 在人體內(nèi)外的具體功能仍未明確。

但是，從藥物開(kāi)發(fā)角度來(lái)看，鑒于 TSLP 在 Th2 炎癥通路中的重要作用，對(duì)其阻斷，可能對(duì)一系列的疾病產(chǎn)生治療效果。

這絕對(duì)是 開(kāi)發(fā)one drug in pipline的“爆款”的巨大機(jī)會(huì)！

2、TSLP與各種疾病的關(guān)系——哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏等

（1）TSLP與哮喘

TSLP 可以作為 2 型炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，驅(qū)動(dòng)幼稚 T 細(xì)胞分化為促炎 Th2 細(xì)胞。分泌Th2型細(xì)胞因子，包括 IL-4、IL-5 和 IL-13。

這些細(xì)胞因子可協(xié)調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、粘液分泌過(guò)多和氣道高反應(yīng)性，這是哮喘的標(biāo)志性特征。

此外，TSLP 通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞激活來(lái)促進(jìn)氣道重塑。因此，靶向 TSLP 信號(hào)通路有望減輕哮喘的炎癥和重塑。

（2）TSLP與COPD

在COPD中，TSLP 表達(dá)因香煙煙霧暴露和呼吸道感染而上調(diào)。TSLP 通過(guò)招募和激活先天免疫細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）來(lái)促進(jìn)慢性炎癥，從而產(chǎn)生促炎介質(zhì)。

此外，TSLP 誘導(dǎo)氣道平滑肌增殖和膠原蛋白沉積，導(dǎo)致慢性阻塞性肺病的氣流受限和肺功能下降。

靶向 TSLP 通路提供了一種解決 COPD 炎癥和重塑并可能減緩疾病進(jìn)展的新方法。

（3）TSLP與過(guò)敏等疾病的關(guān)系

TSLP和未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞上的TSLPR/IL7Rα結(jié)合，促使其成熟并上調(diào) MHC II與OX40L；

成熟樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)呈遞抗原與 OX40L–OX40 共刺激激活初始 CD4+ T 細(xì)胞，使其向 Th2 分化；

激活的 Th2 細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，驅(qū)動(dòng) B 細(xì)胞產(chǎn)生 IgE，最終導(dǎo)致 IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏炎癥反應(yīng)。

3、靶向TSLP的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)和主要玩家

目前全球范圍內(nèi)，僅一款靶向TSLP的藥物（IgG2λ抗體）上市，特澤利尤單抗（ Tezepelumab ），由Amgen和AZ合作開(kāi)發(fā)；

尤其是當(dāng)特澤利尤單抗或后期項(xiàng)目不斷成功拓展適應(yīng)癥，驗(yàn)證其開(kāi)發(fā)的高成功率。

后續(xù)的處于臨場(chǎng)階段的管線(xiàn)，也有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入到臨床III期和II 階段。

而且，除了單抗外，我們也能看到TSLP 開(kāi)始跟下游其他靶點(diǎn)如IL-13、IL-4、IL-11組雙抗了。

這個(gè)“爆款”的靶點(diǎn)要開(kāi)始內(nèi)卷升級(jí)啦，我們會(huì)持續(xù)跟進(jìn)，跟各位觀(guān)眾老爺們一起看好戲。

更多與自免相關(guān)的原始信息可見(jiàn)星球。

看到這兒的都是真愛(ài)啊，留個(gè)下期預(yù)告。

在準(zhǔn)備這篇文章的過(guò)程中，覺(jué)得還是很有必要講下Amgen和AZ的從2012年到2025年這份大的合作協(xié)議（一個(gè)主合同和9個(gè)補(bǔ)充合同），國(guó)內(nèi)的生物醫(yī)藥企業(yè)近兩年BD熱潮才剛剛開(kāi)始，我們需要提前學(xué)習(xí)下一個(gè)真正的合作都是由一個(gè)主合同和多個(gè)補(bǔ)充合同組成的。

更多原始BD 原始資料和BD 合同可見(jiàn)星球，積累了不少了，先來(lái)先學(xué)習(xí)。