文|菠蘿

（一）

EGFR抑制劑應(yīng)該是有史以來改變最多患者命運(yùn)的一類靶向藥。

攜帶EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，20年前還只能用化療，晚期患者生存率很低，但隨著各種靶向藥出現(xiàn)，從一代的吉非替尼、?？颂婺?，到二代阿法替尼、達(dá)可替尼，再到現(xiàn)在最常用的三代奧希替尼、伏美替尼和阿美替尼，患者不僅生存期大大延長(zhǎng)，生活質(zhì)量也顯著提高。但科學(xué)家從未停止腳步。雖然三代藥物已經(jīng)很不錯(cuò)，但還有什么辦法能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存呢？

主要有倆思路，一是更廣譜，能對(duì)抗耐藥突變的第四代靶向藥，二是聯(lián)合用藥，用三代藥加上一個(gè)機(jī)理不同的藥物，比如化療、雙特異性抗體，或者抗體偶聯(lián)藥物。癌細(xì)胞耐一個(gè)藥容易，耐倆不同的藥就困難許多。

第四代靶向藥正在臨床研究中，而聯(lián)合用藥有的已經(jīng)取得了積極結(jié)果，進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者生存期。

就在這兩天，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了最新的拉澤替尼+埃萬(wàn)妥單抗對(duì)比奧希替尼的一線用藥臨床研究的積極結(jié)果。

拉澤替尼也是一個(gè)三代EGFR靶向藥，本質(zhì)和奧希替尼類似，而埃萬(wàn)妥單抗則是個(gè)雙特異性抗體，靶點(diǎn)是EGFR和cMET，兩個(gè)肺癌細(xì)胞上經(jīng)常高表達(dá)的蛋白，而且cMET信號(hào)通路本身就是導(dǎo)致EGFR耐藥的重要原因之一。

公布數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼單藥組中位生存是36.7個(gè)月，而聯(lián)合用藥組還沒達(dá)到。治療三年后，拉澤替尼+埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合治療患者中，生存比例是60%，而奧希替尼單藥組是51%。

組合療法也延緩了癌癥的進(jìn)展。接受聯(lián)合治療的患者，病情穩(wěn)定或者縮小的時(shí)間更長(zhǎng)，平均來說，患者在43.6個(gè)月內(nèi)病情沒有出現(xiàn)惡化，而接受奧希替尼的患者數(shù)字為29.3個(gè)月。

對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制也是亮點(diǎn)之一?，F(xiàn)在，隨著晚期肺癌生存期延長(zhǎng)，最棘手的問題之一就是癌癥擴(kuò)散到大腦。好消息是，拉澤替尼+埃萬(wàn)妥單抗在腦轉(zhuǎn)移控制方面也表現(xiàn)得不錯(cuò)。對(duì)于試驗(yàn)開始時(shí)已經(jīng)有腦轉(zhuǎn)移的患者，在接受這種新組合治療后，比奧希替尼組多了3.2個(gè)月的腦部無進(jìn)展生存期，是一個(gè)顯著的改善。

目前試驗(yàn)只跟蹤了患者三年，還不能確定長(zhǎng)期療效如何，期待看到更多追蹤數(shù)據(jù)。

這不是唯一成功的聯(lián)合療法。奧希替尼+化療也取得了更好的生存數(shù)據(jù)。

這兩天正在開的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，也公布了著名的FLAURA2研究數(shù)據(jù)，顯示奧希替尼+化療一線治療EGFR敏感突變患者，中位生存達(dá)到47.5個(gè)月，而奧希替尼單藥組是37.6個(gè)月，聯(lián)合用藥把生存期又延長(zhǎng)了近10個(gè)月。

（二）

從數(shù)據(jù)來看，奧希替尼+化療，拉澤替尼+埃萬(wàn)妥單抗都戰(zhàn)勝了奧希替尼單藥，生存數(shù)據(jù)也比較類似，未來肯定是一線用藥的重要選擇之一。值得一提的是，這兩種組合方案都已經(jīng)先后在中國(guó)獲批上市，用于EGFR敏感突變患者一線治療。

以前對(duì)于EGFR敏感突變患者，選擇主要是一代靶向藥，二代靶向藥還是三代靶向藥。未來的選擇更多會(huì)是在單獨(dú)三代靶向藥，還是三代靶向藥+X？這個(gè)X可能是化療，可能是雙抗，可能是抗體偶聯(lián)藥物，甚至可能是四代靶向藥。

大家可能會(huì)問，既然聯(lián)合用藥生存期看起來更好，為什么還會(huì)有單獨(dú)三代靶向藥這個(gè)選擇呢？

因?yàn)榧由先魏嗡幬?，都可能增加副作用，?duì)患者來說，聯(lián)合用藥并不是百利而無一害的，所以要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益比。

三代靶向藥，無論是進(jìn)口的奧希替尼，還是國(guó)產(chǎn)的伏美替尼和阿美替尼，之所以改變了患者命運(yùn)，不止因?yàn)榀熜怀觯€因?yàn)橄鄬?duì)溫和的副作用，以及口服的便捷性。無論加上化療，還是雙抗，都會(huì)帶來新的副作用，以及非便捷性。

比如，拉澤替尼+埃萬(wàn)妥單抗的聯(lián)合方案，埃萬(wàn)妥單抗需要患者到醫(yī)院注射用藥，沒辦法在家自己搞定。同時(shí)，聯(lián)合用藥的副作用也比奧希替尼單藥高，臨床研究中大約80%的患者出現(xiàn)了顯著副作用，而奧希替尼單藥組是52%。不過EGFR藥物許多副作用與皮膚有關(guān)，比如皮疹，因?yàn)檫@個(gè)信號(hào)通路對(duì)皮膚也很重要。好消息是這些副作用通?？梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)淖o(hù)理來緩解，包括使用潤(rùn)膚劑。

化療的副作用大家都清楚，就不用多說了，正因?yàn)檫@個(gè)原因，一些醫(yī)生朋友告訴我，對(duì)于身體狀態(tài)本身就不太好的患者，比如歲數(shù)大，或者有其它基礎(chǔ)病的，他們依然會(huì)優(yōu)先選擇三代靶向藥單藥的方案。

對(duì)于身體底子比較好，副作用反應(yīng)可控，或者已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者來說，組合療法或許是不錯(cuò)的選擇。

如果你或你的親人被診斷為EGFR突變類型的肺癌，記得和醫(yī)生討論一下單藥和聯(lián)合用藥方案的利弊，聽聽醫(yī)生的評(píng)估和建議。任何選擇都是評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益比。對(duì)于肺癌患者來說，最重要的目標(biāo)是找到一種治療方式，平衡生存時(shí)間和生活質(zhì)量的要求，醫(yī)生和患者共同決策，才能做出最好的選擇。

無論如何，感謝越來越多的研究，不斷推動(dòng)著醫(yī)學(xué)的邊界，也給大家?guī)砹诵碌南Ｍ?。慢性病的常見定義，是診斷后高質(zhì)量生活五年。在新藥加持下，ALK融合突變肺癌已經(jīng)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，而EGFR敏感突變晚期肺癌已經(jīng)逼近。

20年前，誰(shuí)能想到，我們居然有一天能把晚期肺癌成為慢性??？！

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. September 6, 2025

2. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

3. First-line Osimertinib + Chemotherapy Versus Osimertinib Monotherapy in EGFRm Advanced NscLc:FLAURA2 Final Overall Survival.2025 WCLC.