上海
編者按：
KRAS作為癌癥中最常見的突變驅動基因之一，因其蛋白表面缺乏可供小分子藥物結合的結構，被長期貼上“不可成藥”靶點的標簽。自從首次發(fā)現(xiàn)與癌癥的關聯(lián)以來，全球科學家在KRAS靶向治療領域的探索從未停歇，目前已有數(shù)款KRAS抑制劑獲批，為曾經的“不可成藥”難題提供解決方案。長期以來，藥明康德也一直通過為合作伙伴提供“一體化、端到端”的CRDMO賦能服務，助力癌癥治療新藥的開發(fā)，為更多患者點燃生命之光。本文將分享KRAS靶向藥物領域的發(fā)展歷程以及多項前沿進展。
KRAS 的發(fā)現(xiàn)故事始于20世紀70年代，Michael Bishop博士與Harold Varmus博士通過研究雞體內的Rous肉瘤病毒，首次發(fā)現(xiàn)
RAS等癌基因的存在，并證實其與腫瘤發(fā)展相關，這一成果讓他們共同獲得了1989年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1978年，Edward Scolnick博士團隊在研究Kirsten肉瘤病毒時，發(fā)現(xiàn)了另一種與腫瘤相關的
RAS基因，并命名為“
KRAS”（Kirsten RAS）。此后，
HRAS
NRAS等癌癥相關基因陸續(xù)被鑒定，共同構成
RAS基因家族。這些基因通過復雜信號通路驅動癌癥進展，成為癌癥治療的重要靶點。
KRAS的“不可成藥”困境
由于KRAS蛋白表面過于“光滑”，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物的結合“口袋”，其“不可成藥”困境曾困擾靶向藥物研發(fā)數(shù)十年。
2013年，轉機出現(xiàn)了。加州大學舊金山分校的Kevan Shokat團隊發(fā)現(xiàn)，KRASG12C突變會將原本的甘氨酸替換為含巰基的半胱氨酸，這一殘基為共價抑制劑提供了潛在結合位點。通過化學庫篩選，該團隊找到能與
KRASG12C半胱氨酸共價結合的小分子， 并證實其可將突變蛋白鎖定在失活態(tài)，進而阻斷下游致癌信號。這一突破為KRAS靶向治療奠定了基礎，此后安進（Amgen）基于該機制研發(fā)的（sotorasib）以及Mirati的（adagrasib）陸續(xù)獲美國FDA批準上市，成為首批獲批的KRAS靶向療法。
此后，為了克服耐藥性的限制，基于創(chuàng)新抑制策略的新一代KRAS抑制劑應運而生。例如， Revolution Medicines開發(fā)的（RMC-6291）通過同時結合KRAS G12C與伴侶蛋白cyclophilin A，阻斷了KRAS G12C與RAS效應蛋白的結合，從而抑制下游信號傳導。在對非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床試驗中，該療法取得了積極數(shù)據(jù)。
除了KRAS特異性抑制策略，泛KRAS靶向也為更廣泛患者群體帶來希望。例如，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心研究團隊開發(fā)的可抑制24種常見
KRAS突變中的18種；Revolution Medicines的泛RAS抑制劑在攜帶非
KRASG12C突變的肺癌和胰腺癌模型中展現(xiàn)出廣譜抗腫瘤活性，目前已進入臨床開發(fā)階段。
圖片來源：123RF
破局KRAS G12D：創(chuàng)新療法的多維探索
當G12C的研究逐漸走向成熟，研究者把目光投向更常見也更難對付的KRAS G12D。作為全球癌癥中最常見的突變之一，不同于G12C，G12D突變將甘氨酸替換為含羧酸基的天冬氨酸。天冬氨酸殘基反應活性低且在蛋白暴露區(qū)域豐度高，傳統(tǒng)共價抑制劑設計策略對此無能為力。
近年來，隨著學術界對KRAS生物學機制的深入理解以及新型藥物技術的突破，針對KRAS G12D的治療策略也取得了顯著進展。目前，多種創(chuàng)新技術策略正并行推進。例如，安斯泰來的ASP-3082采用蛋白降解策略，通過招募E3泛素連接酶直接降解KRAS G12D蛋白，繞開了傳統(tǒng)抑制劑的設計瓶頸。該分子已在早期臨床中顯示出強效抗腫瘤活性，目前已進入1期臨床開發(fā)階段。另一代表性分子（Revolution Medicines研發(fā)）則采用分子膠原理，誘導KRAS G12D與CYPA 形成三元復合物，從而阻斷其與下游效應蛋白的相互作用。在針對經治胰腺導管腺癌患者的2期臨床試驗中，RMC-9805實現(xiàn)了30%的客觀緩解率和80%的疾病控制率，展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床潛力。
圖片來源：123RF
近日，一項研究通過設計能與一種細胞伴侶蛋白結合的小分子化合物，在RAS和細胞伴侶蛋白之間構建了全新的蛋白質相互作用界面。這一界面可選擇性增強抑制劑與G12D天冬氨酸殘基的共價結合，克服了天冬氨酸殘基反應活性低的挑戰(zhàn)，為靶向此類“難以成藥”氨基酸突變提供了全新范式。基于此開發(fā)的候選分子在多種
KRASG12D突變的臨床前模型中均誘導了深度且持久的腫瘤消退。
在體外研究中，候選分子在
KRASG12D突變細胞系中表現(xiàn)出強效的抗增殖作用，可顯著抑制ERK磷酸化。在體內藥效學研究中，該分子在攜帶
KRASG12D突變的胰腺癌異種移植模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動力學和藥效學特征。單次口服給藥后，血漿暴露量呈劑量依賴性增加， 并能有效實現(xiàn)對KRAS G12D的共價結合。免疫組化分析進一步證實，藥物可有效阻斷致癌性RAS信號通路。
在小鼠模型中，該化合物在多數(shù)KRASG12D驅動的腫瘤模型中誘導了腫瘤消退，其中在非小細胞肺癌、胰腺癌和胃癌模型中療效尤為顯著，并且整體安全性良好。值得一提的是，該化合物在顱內移植模型中同樣可誘導顯著的腫瘤消退，提示其具備良好的血腦屏障穿透能力，為
KRASG12D突變腦轉移患者提供了潛在治療可能。論文指出，藥明康德為這項研究提供了賦能支持。
總體而言，這一策略顯著拓展了共價抑制劑可靶向的癌驅動蛋白及其他相關致病蛋白的殘基類型，同時為開發(fā)新型靶向調控機制提供了重要思路，展現(xiàn)出廣闊的臨床應用前景。期待這些前沿突破能為更多
KRAS突變的癌癥患者帶來治療曙光。
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