李昀 吳妮 | 撰文

王晨 | 編輯

2025年上半年，中國biotech的BD已不是新聞；但明星公司的“批量化”BD依舊是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。

7月28日，恒瑞醫(yī)藥與GSK達(dá)成了一筆license-out合作。由于交易總價(jià)高達(dá)125億美元、涉及多達(dá)12條管線的授權(quán)，因此受到業(yè)界的強(qiáng)烈關(guān)注。

其中一款處于臨床階段的藥物HRS-9821是一款用于慢性阻塞性肺?。–OPD），可以抑制磷酸二酯酶3型和4型（PDE3/4），從而減輕炎癥反應(yīng)。

其它11款非臨床階段的產(chǎn)品這些涵蓋了腫瘤、呼吸、自免和炎癥等治療領(lǐng)域，GSK擁有對(duì)其的開發(fā)選擇權(quán)。也就是說，GSK可以在節(jié)點(diǎn)前基于數(shù)據(jù)選擇是否繼續(xù)投資開發(fā)或獲取該藥物的全球權(quán)益。

消息釋出后，市場熱情高漲。當(dāng)日恒瑞以10%的漲幅漲停，創(chuàng)下近4年來新高。

對(duì)于一家4000億市值公司，漲停是一件極其罕見的事。29日，公司股價(jià)又繼續(xù)上揚(yáng)3%左右。

人們對(duì)這筆交易的討論主要集中在：首先，對(duì)于恒瑞這家公司而言，這次合作無疑是其出海進(jìn)程中的重要里程碑，也向外界展示了一番富足的管線彈藥庫和過硬的海外渠道。其次，交易中的核心HRS-9821這一款非腫瘤產(chǎn)品也給人們帶來了新鮮感，結(jié)合GSK自身在COPD領(lǐng)域的產(chǎn)品線，也為中國biotech和MNC之間的BD提供了一些產(chǎn)品組合上的新思路。

慢病交易的未來

所謂的COPD是一個(gè)統(tǒng)稱，來描述那些影響肺部從而導(dǎo)致呼吸困難的慢性疾病，主要包括慢性支氣管炎和肺氣腫等。如今，COPD已經(jīng)成為全球第三大死因，2020年統(tǒng)計(jì)的全球患病人數(shù)在5.5億人左右。

雖然市場很大，但過去十年間該領(lǐng)域創(chuàng)新進(jìn)展較慢。主要原因在于COPD 是一種異質(zhì)性強(qiáng)的復(fù)雜疾病，難以通過突變靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療。所以長期以來，治療幾乎都依賴 ICS（吸入糖皮質(zhì)激素）、LABA（長效β激動(dòng)劑）、LAMA（長效膽堿拮抗劑）這“老三樣”藥物組合。

一名醫(yī)藥賽道投資人介紹說，從前做COPD的新藥研發(fā)，主要在臨床設(shè)計(jì)和執(zhí)行上有較大困難。雖然很多靶點(diǎn)都被發(fā)現(xiàn)參與了炎癥過程中，但是由于缺乏精準(zhǔn)標(biāo)志物和有效的臨床分型方法，臨床試驗(yàn)的失敗率很高。

如今，圍繞COPD比較熱門的靶點(diǎn)有TSLP，其中的代表性藥物就包括了GSK和恒瑞于2023年交易產(chǎn)品SHR-1905，阿斯利康、諾華、默沙東等MNC亦在這一賽道上有所布局；IL-4Rα、I-L5、IL-33也是比較受歡迎的靶點(diǎn)，除了安進(jìn)、賽諾菲、再生元這樣的大藥廠外，國內(nèi)的三生國健、邁威生物等biotech在各自賽道里也屬于進(jìn)度較快的梯隊(duì)。

而此次交易涉及的PDE3/4是一種新機(jī)制療法，其中最具代表性的就是2024年8月在美上市的Ensifentrine。這是全球首個(gè)吸入式雙靶點(diǎn)藥物，能夠提供支氣管擴(kuò)張和抗炎雙重作用。

這次恒瑞和GSK在慢病藥物上的交易，也讓人看到了中國biotech出海的多元化潛力。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，從2023年至2024年，腫瘤管線出海授權(quán)交易占比從72%下降至61%，而代謝和自免占比從12%提升至25%。

上述投資人提到了和腫瘤藥物相比，慢病藥物作為BD主體的交易優(yōu)勢(shì)：首先，適應(yīng)癥廣泛，患者基數(shù)大；其次，用藥年限長，各地醫(yī)保的報(bào)銷意愿高，非常適合企業(yè)通過聯(lián)合開發(fā)+銷售分成的方式“細(xì)水長流”地創(chuàng)收。另外，由于慢病領(lǐng)域無論在研發(fā)側(cè)還是監(jiān)管側(cè)，在歐美地區(qū)都有著更清晰成熟的路徑，達(dá)成交易的效率和數(shù)量也會(huì)更加可觀。

從今年的BD交易事件中，這種趨勢(shì)已經(jīng)變得明顯：先為達(dá)生物和Verdiva Bio公司達(dá)成總額24.7億美元交易，授權(quán)一款GLP-1受體激動(dòng)劑和一款胰淀素受體激動(dòng)劑；科倫博泰與和鉑醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的用于治療哮喘和COPD 的TSLP抗體，被授權(quán)給了新成立的公司W(wǎng)indward Bio AG——可以看出，Newco模式尤其偏愛代謝、呼吸、自免類藥物，這也側(cè)面印證了海外投資人們對(duì)中國慢病管線資產(chǎn)的信心。

恒瑞的慢病版圖

2024年，恒瑞醫(yī)藥在自身免疫疾病領(lǐng)域迎來里程碑——其首款創(chuàng)新藥夫那奇珠單抗成功上市。

當(dāng)時(shí)，恒瑞全球研發(fā)總裁張連山博士在接受中國基金報(bào)采訪時(shí)表示，“恒瑞今后的增長，除了抗腫瘤板塊，慢病領(lǐng)域?qū)⑹呛苤匾囊环矫?，包括自身免疫疾病、代謝性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等。今后公司更多的增長，可能來自我們?cè)谶@些新領(lǐng)域的布局?！?/p>

這并非張連山首次強(qiáng)調(diào)慢病對(duì)恒瑞的戰(zhàn)略意義，近兩年的“出?！背晒睬逦∽C了這一點(diǎn)，慢病領(lǐng)域正成為恒瑞創(chuàng)新藥發(fā)展的第二增長曲線。

恒瑞在慢病藥物開發(fā)優(yōu)勢(shì)在于，其在長期用藥安全性評(píng)價(jià)、復(fù)雜給藥系統(tǒng)（如緩控釋制劑）開發(fā)及龐大市場渠道建設(shè)方面，積累了深厚的本土化經(jīng)驗(yàn)和資源網(wǎng)絡(luò)。張連山博士此前在禮來十年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，深度參與多個(gè)新藥項(xiàng)目，為恒瑞在自免領(lǐng)域注入了國際視野與頂尖標(biāo)準(zhǔn)。

成果正在顯現(xiàn)。恒瑞已上市的17款創(chuàng)新藥中，非腫瘤領(lǐng)域占據(jù)8款。僅2024年，就有富馬酸泰吉利定、夫那奇珠單抗、瑞卡西單抗和硫酸艾瑪昔替尼4款1類創(chuàng)新藥獲批。

恒瑞的管線布局也很有前瞻性：不僅覆蓋GLP-1受體激動(dòng)劑（糖尿病/肥胖）、SGLT2抑制劑（糖尿病/心腎保護(hù)）、PCSK9抑制劑（高血脂）、JAK抑制劑（自免疾?。┖托滦玩?zhèn)痛藥等熱門靶點(diǎn)，更在雙靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)藥物及長效化技術(shù)（如周制劑、月制劑）等下一代療法上積極卡位。這種廣覆蓋的策略讓恒瑞能夠快速響應(yīng)市場需求，成為跨國藥企眼中的“管線超市”。

今年上半年，恒瑞的慢病出海步伐加速。除與GSK的授權(quán)合作外，3月，恒瑞將其自主研發(fā)的Lp(a)抑制劑HRS-5346（用于高脂蛋白(a)血癥）在大中華區(qū)以外的全球權(quán)益許可給默沙東，首付款2億美元，潛在總交易額達(dá)19.7億美元；4月，又將處于Ⅲ期臨床的口服GnRH受體拮抗劑SHR7280（輔助生殖領(lǐng)域）在中國大陸的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益授予默克。

早期管線的吸引力

恒瑞與GSK在呼吸領(lǐng)域（特別是COPD）的合作，為早期管線價(jià)值提供了絕佳案例。

當(dāng)前COPD新藥研發(fā)聚焦于IL4、PDE4、IL5等靶點(diǎn)。其中，能同時(shí)實(shí)現(xiàn)PDE3和PDE4雙重抑制則比較稀缺，或者說不被重視。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在2022年，Verona Pharma研發(fā)的PDE3/4軟霧劑Ensifentrine在兩項(xiàng)III期臨床中成功達(dá)到終點(diǎn)，在輕中度COPD患者中顯著降低急性加重發(fā)生率（36%-42%）。其效果優(yōu)于單PDE4抑制劑（約20%）和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（13-24%），有力證明了該雙靶點(diǎn)機(jī)制的價(jià)值。

但就在今年7月，默沙東宣布以100億美元的價(jià)格將Verona Pharma連同這款藥物收入囊中，摘走了唯一成熟的果實(shí)。

GSK的重磅哮喘/COPD藥物Trelegy Ellipta專利將于2030年到期，亟需新管線填補(bǔ)空白。在Ensifentrine之外，全球進(jìn)入臨床的PDE3/4抑制劑僅剩三款，且均來自中國：中國生物制藥的TQC3721（III期）、海思科的HSK39004（II期）和恒瑞的HRS-9821（I期）。

有自免領(lǐng)域人士分析指出，跨國藥企可能早期低估了該靶點(diǎn)的價(jià)值，才會(huì)在相關(guān)藥物進(jìn)入商業(yè)化階段后才開始積極尋求引進(jìn)，否則更可能在II期數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好時(shí)就出手。但包括GSK在內(nèi)的MNC并非沒有后發(fā)優(yōu)勢(shì)，只要藥物療效更優(yōu)，市場空間依然廣闊，正如TYK2抑制劑領(lǐng)域，盡管已有不少產(chǎn)品，但益方生物的數(shù)據(jù)因突出而備受期待。

引人注目的是，在PDE3/4賽道中，進(jìn)度相對(duì)靠后的恒瑞HRS-9821卻率先與GSK達(dá)成重磅BD合作。

雖然處于臨床后期的管線確定性更強(qiáng)，但MNC選擇早期管線也有其戰(zhàn)略考量。早期項(xiàng)目（臨床前至I期）授權(quán)或收購成本通常僅數(shù)千萬至數(shù)億美元，遠(yuǎn)低于后期管線動(dòng)輒數(shù)十億美金的天價(jià)，資金效率更高。MNC支付有限首付款，即獲得一項(xiàng)高潛力“研發(fā)期權(quán)”——成功則能以較低溢價(jià)鎖定重磅資產(chǎn)，失敗則損失可控。

此外，MNC早期介入后能主導(dǎo)全球開發(fā)策略和臨床方案設(shè)計(jì)，能確保數(shù)據(jù)更符合歐美監(jiān)管要求。

恒瑞與GSK的合作淵源也為此次交易奠定基礎(chǔ)。2023年8月，恒瑞將其TSLP單抗SHR-1905的海外權(quán)益授權(quán)給美國One Bio公司，獲得約2500萬美元首付款。數(shù)月后，GSK以14億美元總價(jià)收購了One Bio，算是間接引進(jìn)了恒瑞的自免管線。

國際巨頭持續(xù)付費(fèi)引進(jìn)中國創(chuàng)新藥，是對(duì)本土研發(fā)能力的有力背書。成功的BD交易不僅為恒瑞這樣的企業(yè)帶來直接回報(bào)，更顯著提升了中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的整體估值水平和吸引力。這條從研發(fā)到BD再到價(jià)值兌現(xiàn)的清晰路徑，正吸引更多資本涌入早期研發(fā)，形成一個(gè)良性的正向循環(huán)。

歡迎添加作者交流：

李昀：liyun940820

吳妮：nora4409