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諾和諾德公司推出的兩款司美格魯肽注射液——專(zhuān)治2型糖尿病藥、有時(shí)也被用于減肥的Ozempic(諾和泰)，以及主打減肥、也有一定降血糖功效的Wegovy(維格威)——始終在市場(chǎng)上保持著超高熱度。但它們每周注射的要求可能令許多人煩惱，或許也會(huì)讓一些人暢想：能否開(kāi)發(fā)出某種長(zhǎng)效的甚至一勞永逸的藥劑，通過(guò)單次治療即可帶來(lái)長(zhǎng)期的Ozempic療效？

你還別說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室小鼠已經(jīng)先一步享受到了這樣的治療。

我們知道，司美格魯肽本質(zhì)上是人工改造得到的GLP-1受體激動(dòng)劑。

GLP-1全稱(chēng)“?胰高血糖素樣肽-1”，是人體腸道L細(xì)胞自然分泌的一種腸促胰島素激素，可促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，還有抑制食欲和延緩胃排空的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)模擬天然GLP-1來(lái)發(fā)揮作用，其效果則比天然的更強(qiáng)更持久。

GLP-1類(lèi)藥物的發(fā)展歷史已有20載，Ozempic和Wegovy等司美格魯肽屬于其中的最新型代表。但無(wú)論藥效多持久，從外部補(bǔ)充GLP-1的治療方式始終與“長(zhǎng)效”二字不沾邊。

因此科學(xué)家選擇向生物體內(nèi)部求索。根據(jù)《通訊-醫(yī)學(xué)》(

Communications Medicine

研究作者表示：可以想見(jiàn)，類(lèi)似的基因療法未來(lái)有望幫助人類(lèi)實(shí)現(xiàn)終身的“GLP-1(及其他藥物)自主制造”。

“此項(xiàng)工作另辟蹊徑，表明基因組編輯技術(shù)有望創(chuàng)建面向復(fù)雜疾病的長(zhǎng)效治療方案，以安全方式誘導(dǎo)人體細(xì)胞自主生成GLP-1等藥物，減少甚至徹底擺脫頻繁用藥的需求。”

初代的艾塞那肽需每日注射一至兩次；司美格魯肽能持續(xù)作用約一周，其療效之所以?xún)?yōu)于早期同類(lèi)藥物，關(guān)鍵原因在于分子設(shè)計(jì)延長(zhǎng)了它于人體內(nèi)存留的時(shí)間。不過(guò)即便是每周一次的注射方案也會(huì)令部分患者困擾，高昂費(fèi)用和常見(jiàn)胃腸道副作用都是阻礙治療的重要因素，現(xiàn)實(shí)中有許多人最終停用司美格魯肽。因此制藥公司正致力于研發(fā)長(zhǎng)效GLP-1藥物制劑。

上圖示意了日本團(tuán)隊(duì)GLP-1基因療法的作用機(jī)制

根據(jù)論文介紹，大阪大學(xué)團(tuán)隊(duì)先給小鼠喂食高熱量飲食，誘發(fā)肥胖和糖尿病前期狀態(tài)，然后采用CRISPR技術(shù)，將編碼了艾塞那肽合成指令的基因?qū)胄∈蟾渭?xì)胞。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如預(yù)期，改造小鼠血液中可檢測(cè)到艾塞那肽的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)28周；相比接受相同飲食方案的對(duì)照組，它們的進(jìn)食量更少、體重增長(zhǎng)更緩慢、胰島素敏感性有所改善，且未出現(xiàn)諸如干擾天然GLP-1分泌之類(lèi)的明顯副作用。

新研究的通信作者鈴木圭一郎(Keiichiro Suzuki)表示：“我們希望這種一次性的基因治療方案能應(yīng)用于許多非單一遺傳因素導(dǎo)致的疾病?！?/p>

當(dāng)然，上述種種發(fā)現(xiàn)目前僅停留于概念驗(yàn)證階段。基因療法現(xiàn)仍處于臨床應(yīng)用的早期，主要用于治療由特定基因突變引發(fā)的罕見(jiàn)疾病。雖然GLP-1類(lèi)藥物普遍耐受性良好，但要確認(rèn)通過(guò)編輯人體細(xì)胞自主生產(chǎn)這類(lèi)藥物的安全性與可行性，還需大量研究工作。要知道，終身療法可能伴隨終身副作用風(fēng)險(xiǎn)。

話雖如此，像鈴木等人開(kāi)辟的這類(lèi)療法一旦被證實(shí)安全可靠，必有患者心向往之。當(dāng)前有一家名為Fractyl Health藥企正嘗試相關(guān)研發(fā)，不過(guò)他們推動(dòng)的GLP-1基因療法靶向胰腺細(xì)胞而非肝臟。

該公司于2023年公布的數(shù)據(jù)顯示，其基因編輯小鼠的減重效果甚至優(yōu)于單純使用司美格魯肽的小鼠。今年5月，F(xiàn)ractyl Health向歐洲衛(wèi)生監(jiān)管部門(mén)提交文件，申請(qǐng)開(kāi)展其基因療法的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)預(yù)計(jì)2026年啟動(dòng)。

眼下，司美格魯肽等傳統(tǒng)GLP-1藥物仍可穩(wěn)坐肥胖治療領(lǐng)域的王座。但在不遠(yuǎn)的將來(lái)，誰(shuí)可斷言局面不會(huì)有翻天覆地的改變？

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