編者按：代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病之一，其中代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）由于可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化乃至肝癌而備受關(guān)注。隨著肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加，MASH的疾病負(fù)擔(dān)也在不斷加重。與許多單一機(jī)制驅(qū)動(dòng)的疾病不同，MASH的發(fā)生發(fā)展涉及代謝紊亂、脂毒性、炎癥反應(yīng)以及纖維化等多個(gè)相互交織的生物學(xué)過(guò)程，這種復(fù)雜的致病機(jī)制不僅增加了藥物研發(fā)難度，也對(duì)臨床前研究模型提出了更高要求。因此，深入理解MASH的病理機(jī)制，并構(gòu)建能夠真實(shí)模擬人類(lèi)疾病特征的動(dòng)物模型，已成為推動(dòng)新療法研發(fā)的重要基礎(chǔ)之一。近年來(lái)，隨著多種靶向代謝調(diào)控及肝臟病理通路的創(chuàng)新療法進(jìn)入臨床階段，MASH治療領(lǐng)域正迎來(lái)重要進(jìn)展。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴(lài)的合作伙伴，藥明康德持續(xù)助力全球合作伙伴開(kāi)發(fā)MASH靶向藥物，加速創(chuàng)新療法從概念走向臨床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發(fā)表綜述文章，對(duì)MASH的發(fā)病機(jī)制、監(jiān)管審批標(biāo)準(zhǔn)、研發(fā)經(jīng)驗(yàn)以及治療策略等進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。本文將基于該綜述內(nèi)容，為讀者進(jìn)行相關(guān)介紹，并探討動(dòng)物模型在推動(dòng)MASH新療法研發(fā)中的重要作用。

MASH治療進(jìn)入新階段

近年來(lái)，MASLD已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病之一。在這一疾病譜中，MASH因其可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌而受到廣泛關(guān)注。隨著對(duì)疾病機(jī)制理解的不斷深入以及新型治療策略的出現(xiàn)，MASH領(lǐng)域正迎來(lái)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

研究顯示，MASLD目前的全球患病率約為38%，并且仍在持續(xù)上升。隨著肥胖、2型糖尿病以及代謝綜合征在全球范圍內(nèi)的流行，這一疾病的負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)將在未來(lái)進(jìn)一步加重。MASLD的疾病進(jìn)程通常從單純脂肪沉積開(kāi)始，在部分患者中逐漸發(fā)展為MASH，并伴隨不同程度的肝纖維化，最終可能演變?yōu)楦斡不踔粮伟?/p>

從疾病本質(zhì)來(lái)看，MASH并不僅僅是肝臟局部疾病，而是全身代謝紊亂在肝臟中的表現(xiàn)。胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪增加導(dǎo)致脂肪酸大量進(jìn)入肝臟，進(jìn)而誘發(fā)肝脂質(zhì)沉積。當(dāng)脂質(zhì)積累超過(guò)肝細(xì)胞代謝能力時(shí)，會(huì)產(chǎn)生脂毒性，觸發(fā)線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)。隨著炎癥持續(xù)存在，肝星狀細(xì)胞被激活并開(kāi)始產(chǎn)生膠原沉積，最終形成纖維化。這一從代謝紊亂到炎癥再到纖維化的連續(xù)過(guò)程，構(gòu)成了MASH的核心病理機(jī)制。

長(zhǎng)期以來(lái)，MASH領(lǐng)域缺乏有效藥物。然而，近年來(lái)的重要監(jiān)管進(jìn)展標(biāo)志著這一局面的改變。靶向甲狀腺激素受體β（THRβ）的療法以及GLP-1受體激動(dòng)劑相繼獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)加速批準(zhǔn)，使MASH治療首次進(jìn)入“有藥可用”的時(shí)代。這些突破不僅證明了代謝調(diào)控策略的可行性，也推動(dòng)了大量新型療法進(jìn)入臨床研究階段。

MASH藥物研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)與啟示

回顧過(guò)去二十余年的MASH藥物研發(fā)歷程，可以發(fā)現(xiàn)這一領(lǐng)域經(jīng)歷了多次挫折。許多在早期研究中表現(xiàn)出潛力的候選藥物，在后期臨床試驗(yàn)中卻未能達(dá)到主要終點(diǎn)。隨著研究不斷深入，業(yè)內(nèi)逐漸總結(jié)出一些關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)。

首先，MASH是一種多因素驅(qū)動(dòng)的疾病，僅針對(duì)單一通路往往難以取得理想療效。例如，一些專(zhuān)門(mén)針對(duì)炎癥或纖維化的藥物雖然在理論上具有作用，但如果未能同時(shí)解決上游代謝紊亂，往往難以改變疾病整體進(jìn)程。換句話(huà)說(shuō)，僅僅“修補(bǔ)損傷”而不解決“代謝根源”，治療效果往往有限。

其次，MASH疾病狀態(tài)具有較強(qiáng)的動(dòng)態(tài)性。肝脂肪含量和炎癥水平可能在短時(shí)間內(nèi)因體重變化、飲食結(jié)構(gòu)或運(yùn)動(dòng)情況發(fā)生波動(dòng)，這給臨床試驗(yàn)療效評(píng)估帶來(lái)挑戰(zhàn)。此外，生活方式干預(yù)本身就可能改善肝臟狀況，因此MASH試驗(yàn)中往往存在較高的安慰劑反應(yīng)率。

這些經(jīng)驗(yàn)表明，未來(lái)MASH藥物研發(fā)需要更加重視機(jī)制導(dǎo)向的治療策略，同時(shí)通過(guò)更精準(zhǔn)的患者分層和更合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高臨床研究的成功率。

MASH藥物審批的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

由于MASH進(jìn)展緩慢，傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)（如肝硬化或死亡）往往需要多年才能觀(guān)察到，因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許使用組織學(xué)替代終點(diǎn)來(lái)支持藥物的加速批準(zhǔn)。

在目前的監(jiān)管框架中，對(duì)于尚未發(fā)生肝硬化的MASH患者，主要認(rèn)可兩類(lèi)組織學(xué)終點(diǎn)。一類(lèi)是MASH緩解且纖維化未加重，另一類(lèi)是纖維化分期改善至少一級(jí)且MASH未惡化。這些指標(biāo)通常通過(guò)肝穿刺活檢進(jìn)行評(píng)估。

然而，活檢本身也存在明顯局限。由于取樣組織極小，結(jié)果容易受到取樣誤差影響，而且讀片差異較大。此外，活檢屬于侵入性檢查，患者接受度較低。因此，近年來(lái)研究者正在積極探索無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，包括影像學(xué)評(píng)估和血液生物標(biāo)志物等。這些方法有望在未來(lái)成為替代活檢的療效評(píng)估工具，并為MASH臨床研究提供更加可行的終點(diǎn)指標(biāo)。

當(dāng)前MASH管理策略

在臨床實(shí)踐中，MASH管理通常采取多層次策略，其中生活方式干預(yù)仍然是治療基礎(chǔ)。研究表明，持續(xù)減重對(duì)于改善肝臟病理具有重要意義。一般而言，體重下降7%至10%即可顯著改善肝臟炎癥和脂肪沉積，而減重超過(guò)10%則可能帶來(lái)纖維化改善。

飲食控制與運(yùn)動(dòng)是實(shí)現(xiàn)減重的重要手段。以熱量限制為基礎(chǔ)的飲食模式以及地中海飲食已被證明能夠減少肝脂肪含量，同時(shí)改善代謝指標(biāo)。規(guī)律的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)同樣能夠提高胰島素敏感性并減輕炎癥反應(yīng)。

然而，在現(xiàn)實(shí)生活中，僅通過(guò)生活方式干預(yù)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定減重往往較為困難。因此，對(duì)于部分患者，藥物治療或減重手術(shù)可能成為必要的補(bǔ)充。代謝手術(shù)能夠帶來(lái)顯著體重下降，并在相當(dāng)比例患者中實(shí)現(xiàn)MASH緩解及纖維化改善。

圖片來(lái)源：123RF

隨著藥物研發(fā)的推進(jìn)，越來(lái)越多患者將能夠通過(guò)藥物治療獲得代謝改善和肝臟病理改善的雙重益處。

MASH主要藥物類(lèi)型

目前MASH藥物研發(fā)主要圍繞多個(gè)關(guān)鍵機(jī)制展開(kāi)，其中代謝調(diào)控仍是核心策略之一。

近年來(lái)最受關(guān)注的一類(lèi)藥物是基于腸促胰素通路的療法。GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)增強(qiáng)飽腹感、延緩胃排空以及改善胰島素分泌，能夠顯著降低體重并改善代謝狀態(tài)，從而減少脂肪進(jìn)入肝臟。研究還顯示，這類(lèi)藥物能夠間接減輕炎癥反應(yīng)，并在一定程度上改善肝組織學(xué)表現(xiàn)。隨著研究深入，GLP-1與GIP或胰高血糖素受體聯(lián)合激動(dòng)的多靶點(diǎn)藥物也在開(kāi)發(fā)中，以期進(jìn)一步增強(qiáng)減重和代謝改善效果。

另一類(lèi)重要藥物是THRβ激動(dòng)劑。該類(lèi)藥物通過(guò)選擇性激活肝臟中的甲狀腺激素受體，促進(jìn)脂肪酸氧化并減少肝脂肪積累，同時(shí)還能夠改善血脂水平。由于其作用主要集中在肝臟，因此具有較好的靶向性。

此外，FGF21類(lèi)似物也被認(rèn)為具有較大潛力。FGF21是一種調(diào)節(jié)能量代謝的重要激素，其類(lèi)似物能夠通過(guò)改善胰島素敏感性、降低脂肪組織脂解以及減少肝臟脂質(zhì)輸入，從多個(gè)層面改善代謝狀態(tài)。一些研究還顯示，該類(lèi)藥物可能具有直接抗纖維化作用。

在脂質(zhì)代謝方面，抑制肝臟脂肪合成也是一種重要策略。針對(duì)脂質(zhì)生成通路相關(guān)酶（如ACC、FASN或DGAT2）的抑制劑能夠減少肝脂肪生成，從而減輕脂毒性。不過(guò)，這些藥物需要在調(diào)控脂質(zhì)平衡方面保持謹(jǐn)慎，因?yàn)檫^(guò)度抑制脂質(zhì)生成可能帶來(lái)新的代謝問(wèn)題。

PPAR激動(dòng)劑則通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)以及胰島素敏感性等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，是另一類(lèi)具有多靶點(diǎn)特點(diǎn)的治療策略。

動(dòng)物模型在MASH新藥研發(fā)中的重要作用

在MASH新藥研發(fā)過(guò)程中，疾病復(fù)雜的致病機(jī)制為動(dòng)物模型的構(gòu)建帶來(lái)了挑戰(zhàn)。如何構(gòu)建能模擬MASH患者肝臟病理和代謝異常的動(dòng)物模型，并根據(jù)藥物靶點(diǎn)和機(jī)制選擇合適的動(dòng)物模型已成為MASH新藥臨床前研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

為應(yīng)對(duì)MASH疾病復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）已構(gòu)建并表征多種具有不同特征的MASH動(dòng)物模型，同時(shí)通過(guò)調(diào)整飼料成分、造模方法、飼養(yǎng)環(huán)境、進(jìn)行人源化等方法開(kāi)發(fā)新的MASH模型，支持研究人員深入理解候選藥物的作用機(jī)制，并更準(zhǔn)確評(píng)估其臨床潛力。此外，平臺(tái)還配備了全面的肝組織學(xué)和生物標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)，代謝檢測(cè)技術(shù)，并設(shè)有通過(guò)CAP認(rèn)證的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，支持各類(lèi)肝臟病理和代謝異常的定量分析。除了MASH模型，WuXi Biology還建立了覆蓋多種肝病類(lèi)型的小鼠和大鼠疾病模型體系，包括酒精性肝炎（ASH）、代謝和酒精相關(guān)脂肪變性肝病（MetALD）、肝纖維化、肝硬化、急性/慢性肝損傷、肝功能衰竭、感染性肝病、肝癌以及多種膽道疾病。該平臺(tái)致力于提供高質(zhì)量的體內(nèi)藥理研究服務(wù)，加速肝病新療法的開(kāi)發(fā)。目前，團(tuán)隊(duì)已成功為全球合作伙伴開(kāi)展了涵蓋不同分子類(lèi)型和治療靶點(diǎn)的藥物測(cè)試，其中部分項(xiàng)目已進(jìn)入臨床階段或獲得FDA批準(zhǔn)。

隨著代謝疾病負(fù)擔(dān)不斷增加，MASH正逐漸成為全球公共健康領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，而多種創(chuàng)新療法的出現(xiàn)使這一領(lǐng)域迎來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。未來(lái)MASH治療很可能不再依賴(lài)單一藥物，而是通過(guò)多機(jī)制聯(lián)合治療，同時(shí)結(jié)合精準(zhǔn)患者分層和生物標(biāo)志物指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。隨著無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展、代謝療法的持續(xù)創(chuàng)新以及肝臟靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，MASH治療正逐步邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。

參考資料：

[1] Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Mar 18. doi: 10.1038/s41575-026-01187-8. Epub ahead of print. PMID: 41851447.

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