第三代EGFR-TKIs已成為EGFR突變型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，獲得性耐藥仍是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，尤其是在伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。TP53共突變是最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，可出現(xiàn)在超過(guò)50%的EGFR突變晚期NSCLC患者中，且與EGFR-TKI單藥治療時(shí)顯著縮短的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)。FLAURA2研究證實(shí)，第三代EGFR-TKI聯(lián)合鉑類(lèi)-培美曲塞方案較單藥顯著延長(zhǎng)無(wú)EGFR選擇人群的PFS和OS。然而，化療強(qiáng)化導(dǎo)致血液學(xué)毒性增加，且?jiàn)W希替尼單藥組部分患者仍獲得長(zhǎng)期生存。這提示并非所有患者均需聯(lián)合治療，亟需明確最可能獲益的特定人群。因此，研究者開(kāi)展了多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)TOP，前瞻性地比較了奧希替尼聯(lián)合化療與奧希替尼單藥治療在伴有TP53共突變的EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

以下為2026ELCC報(bào)告全文

• 第三代EGFR-TKI奧希替尼是EGFR突變晚期NSCLC患者的全球標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，獲得性耐藥仍是一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，尤其在伴高危因素患者中。

• 作為公認(rèn)最常見(jiàn)的高危因素，TP53共突變存在于約50%的EGFR突變晚期NSCLC患者中，且與EGFR-TKI單藥治療時(shí)PFS顯著縮短相關(guān)。

• 具有里程碑意義的III期研究(FLAURA2、MARIPOSA)已證實(shí)，與單藥治療相比，一線聯(lián)合治療可顯著改善PFS和OS。然而，該獲益以毒性增加、費(fèi)用升高和患者便利性降低為代價(jià)。

• 核心爭(zhēng)論已從確立聯(lián)合治療的療效轉(zhuǎn)向另一個(gè)問(wèn)題：“哪些患者人群真正需要強(qiáng)化治療？”

為此，我們開(kāi)展這項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)（TOP，NCT04695925），前瞻性比較一線奧希替尼+化療 vs 奧希替尼單藥在伴T(mén)P53共突變的EGFR突變晚期NSCLC中的療效和安全性。

關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)

• 未經(jīng)治療的IV期或復(fù)發(fā)性EGFR突變（19外顯子缺失或21外顯子L858R）非鱗狀NSCLC；伴T(mén)P53共突變；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分0或1分；允許穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

治療方案（隨機(jī)1:1）

• 奧希替尼+化療組：奧希替尼80 mg（每日一次）+培美曲塞500 mg/m2+卡鉑AUC 5，每3周1次，共4周期；隨后奧希替尼80 mg（每日一次）+培美曲塞500 mg/m2維持治療，每3周1次；

• 奧希替尼單藥組：奧希替尼80 mg（每日一次）。

• 治療終止：治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。

分層因素

• EGFR突變類(lèi)型（19外顯子缺失 vs L858R）；腦轉(zhuǎn)移（有 vs 無(wú)）；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分（0 vs 1）。

終點(diǎn)

• 主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的PFS；次要終點(diǎn)：OS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、安全性、患者報(bào)告結(jié)局。

奧希替尼+化療相比奧希替尼單藥，在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出有臨床意義的改善。奧希替尼+化療組和單藥組中位分別為PFS 34.0個(gè)月 vs 15.6個(gè)月,HR 0.44（95% CI 0.32-0.60）。

圖表顯示奧希替尼+化療組（藍(lán)線）OS獲益趨勢(shì)明顯（HR 0.57）。奧希替尼+化療組和單藥組中位OS分別為 48.4個(gè)月 vs 36.5個(gè)月，HR 0.57（95% CI 0.38-0.88）；總成熟度30.6%。

• 奧希替尼+化療組：培美曲塞中位17周期（1-52），119例（84.4%）完成4周期卡鉑化療；奧希替尼暴露中位20.3個(gè)月（1.1-53.6）。

• 安全性數(shù)據(jù)（奧希替尼+化療組 vs 單藥組）：TRAEs 97.9% vs 94.6%；≥3級(jí)TRAEs 62.4% vs 14.9%；治療相關(guān)SAEs 10.6% vs 1.4%；導(dǎo)致死亡的TRAEs 0.7%（血小板計(jì)數(shù)降低）vs 0%；導(dǎo)致停藥的TRAEs 26.2% vs 1.4%；導(dǎo)致減量的TRAEs 19.9% vs 0%；導(dǎo)致中斷的TRAEs 41.1% vs 8.8%。

奧希替尼+化療組最常見(jiàn)TRAEs為血液學(xué)毒性（多數(shù)非血液學(xué)TRAEs為1-2級(jí)）；單藥組最常見(jiàn)TRAEs為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和腹瀉。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

• TOP研究前瞻性證實(shí)，奧希替尼聯(lián)合化療可顯著改善伴T(mén)P53共突變的EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS。

——中位PFS：34.0個(gè)月 vs. 15.6個(gè)月；HR：0.44；95%CI：0.32-0.60；P<0.001(提升約18.4個(gè)月)。

——在所有預(yù)設(shè)亞組中，PFS獲益均保持一致。

• 本次期中分析時(shí)OS數(shù)據(jù)尚不成熟。與奧希替尼單藥相比，奧希替尼-化療顯示出令人鼓舞的OS獲益趨勢(shì)(HR：0.57；95%CI：0.38-0.88)。

• 本研究的安全性特征與FLAURA2研究報(bào)道一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

• 該發(fā)現(xiàn)為EGFR突變晚期NSCLC的分子風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療策略提供關(guān)鍵證據(jù)。

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