心理壓力堪稱現(xiàn)代社會(huì)的「隱形流行病」，早已被臨床觀察證實(shí)是特應(yīng)性皮炎（AD，Atopic Dermatitis）等慢性炎癥性皮膚病的重要誘發(fā)與加重因素?？蛇@份無形的焦慮，究竟如何通過神經(jīng)通路傳遞信號(hào)，繞開傳統(tǒng)認(rèn)知里泛化的下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸激素反應(yīng)，精準(zhǔn)調(diào)控遠(yuǎn)端的皮膚免疫細(xì)胞引發(fā)炎癥？這一橫跨神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)與皮膚科學(xué)的核心問題，長期以來始終缺少分子層面的清晰解答。

2026 年 1 月 29 日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張兵團(tuán)隊(duì)與醫(yī)學(xué)院周挺團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表題為 Sympathetic-epithelial crosstalk governs tissue-resident memory T cell immunosurveillance in the skin 的研究 [1]，從細(xì)胞與分子層面把「壓力 — 神經(jīng)活動(dòng) — 免疫波動(dòng)」連成一條可檢驗(yàn)的生物學(xué)鏈條，并提示皮膚免疫并非靜態(tài)，而是可被神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)程、快速、可逆地調(diào)節(jié)的「可調(diào)式免疫防線」。

2026 年 2 月 20 日，南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院王芳教授、珠江醫(yī)院李鳳仙教授聯(lián)合中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，在Immunity在線發(fā)表題為「Hyperactivation of sympathetic nerves fuels basophil infiltration in atopic dermatitis」的研究論文 [2]。該研究跳出了傳統(tǒng)的全身性激素調(diào)節(jié)框架，首次在分子和細(xì)胞層面系統(tǒng)揭示：焦慮情緒通過誘導(dǎo)支配皮膚的交感神經(jīng)高度活化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)嗜堿性粒細(xì)胞浸潤，直接加重 AD 皮膚炎癥。這一發(fā)現(xiàn)為伴有情緒障礙的重度 AD 患者提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和全新的治療靶點(diǎn)。

短短兩個(gè)月，兩篇頂刊聚焦皮膚中的神經(jīng) - 免疫互動(dòng)，讓這一方向成為免疫學(xué)研究的新熱點(diǎn)。但學(xué)界的探索并未止步 —— 嗜堿性粒細(xì)胞并非皮膚炎癥中唯一的「推手」，特應(yīng)性皮炎患者皮損處大量浸潤的嗜酸性粒細(xì)胞，是否也受神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)程調(diào)控？心理壓力又通過哪條特殊通路，將信號(hào)傳遞給這群免疫細(xì)胞？

2026 年 3 月 19 日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/腦功能與腦疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、腦科學(xué)前沿科學(xué)中心柳申濱團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表題為「A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation」的研究論文 [3]，為這一謎題提供了驚艷的答案。研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì) AD 患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，心理壓力水平與外周血及皮膚組織中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量呈顯著正相關(guān)。借助多種小鼠模型和遺傳學(xué)工具，他們精準(zhǔn)鎖定了一群此前未被關(guān)注的「間諜神經(jīng)元」—— 皮膚支配性的 Pdyn? 去甲腎上腺素能交感神經(jīng)元。這群神經(jīng)元在心理壓力刺激下被特異性激活，通過釋放趨化因子 CCL11，經(jīng)由 CCR3 受體將嗜酸性粒細(xì)胞「召喚」至皮膚；同時(shí)，它們釋放的去甲腎上腺素又通過與嗜酸性粒細(xì)胞表面的 Adrb2 受體結(jié)合，激活這些細(xì)胞釋放毒性顆粒蛋白和致炎細(xì)胞因子，從而急劇放大炎癥反應(yīng)。這項(xiàng)研究不僅揭示了壓力加重皮炎的一條全新神經(jīng)-免疫通路，更提示靶向 Pdyn? 交感神經(jīng)元-嗜酸性粒細(xì)胞這一「軸心」，或可為數(shù)百萬深受壓力困擾的皮炎患者帶來革命性的治療希望。

心理壓力究竟通過何種途徑將焦慮信號(hào)傳遞給皮膚免疫系統(tǒng)？為回答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)先從臨床數(shù)據(jù)入手，對(duì) 51 名特應(yīng)性皮炎患者的資料展開回顧性分析，又結(jié)合小鼠模型與多種遺傳學(xué)工具，一步步展開這場「神經(jīng) - 免疫追兇」。而研究結(jié)果的指向性十分明確：壓力并非無差別調(diào)動(dòng)所有免疫細(xì)胞，而是精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)了嗜酸性粒細(xì)胞，同時(shí)也找到了背后發(fā)出調(diào)控指令的特殊神經(jīng)元群體。

臨床分析的線索最先浮現(xiàn)：特應(yīng)性皮炎患者的知覺心理壓力量表評(píng)分，與外周血及皮膚組織中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，而中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、T/B 淋巴細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的數(shù)量，與壓力水平并無明顯關(guān)聯(lián)。這一結(jié)果讓研究團(tuán)隊(duì)將目光鎖定在嗜酸性粒細(xì)胞上，推測其可能是壓力「遙控」皮膚炎癥的特定靶點(diǎn)。

為驗(yàn)證這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 MC903 誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎樣小鼠模型，并通過重度高臺(tái)應(yīng)激模擬心理壓力環(huán)境。實(shí)驗(yàn)結(jié)果清晰顯示，經(jīng)重度高臺(tái)應(yīng)激處理后，小鼠皮膚中的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤數(shù)量激增 4 倍，且這些細(xì)胞異常聚集在真皮淺層，與神經(jīng)纖維末梢緊密相鄰。更關(guān)鍵的是，當(dāng)團(tuán)隊(duì)利用 EpxiCre-DTA 小鼠特異性清除嗜酸性粒細(xì)胞后，重度高臺(tái)應(yīng)激誘導(dǎo)的皮膚炎癥惡化現(xiàn)象被徹底阻斷 —— 小鼠的經(jīng)皮水分丟失顯著下降，自發(fā)性搔抓行為明顯減少，真皮增厚的癥狀也得到有效緩解。一系列實(shí)驗(yàn)用直觀的「減法」邏輯證明，嗜酸性粒細(xì)胞是壓力加重皮炎過程中不可或缺的核心效應(yīng)細(xì)胞，失去這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，壓力便無法對(duì)皮膚炎癥產(chǎn)生「破壞力」。

圖 2 嗜酸性粒細(xì)胞在應(yīng)激誘發(fā)的皮炎加重中起關(guān)鍵作用（圖源：[3]）

鎖定了炎癥的「效應(yīng)打手」，接下來要找到傳遞壓力信號(hào)的「信使」。為追蹤大腦壓力信號(hào)向外周皮膚的傳導(dǎo)路徑，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)支配皮膚的交感神經(jīng)元開展單細(xì)胞核測序，發(fā)現(xiàn)了 Pdyn? 和 Npy? 兩大類去甲腎上腺素能交感神經(jīng)元亞群。而通過 FosCreER-H2b-EGFP 小鼠進(jìn)行的神經(jīng)激活示蹤實(shí)驗(yàn)，則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵線索：在壓力應(yīng)激狀態(tài)下，Pdyn? 神經(jīng)元會(huì)被特異性激活，其占比達(dá)到所有活化交感神經(jīng)元的 32%。

為了實(shí)現(xiàn)對(duì)這群神經(jīng)元的精準(zhǔn)操控，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 PdynNet-tdTomato-DTR 基因小鼠，完成了對(duì) Pdyn? 神經(jīng)元的可視化追蹤與選擇性清除。實(shí)驗(yàn)觀察到的特征十分鮮明：tdTomato? 的 Pdyn? 神經(jīng)元呈現(xiàn)典型的「大胞體」形態(tài)，且特異性支配有毛皮膚，在心臟、肝臟、肺、脾等內(nèi)臟器官中幾乎無分布，與 Npy?神經(jīng)元也極少出現(xiàn)共標(biāo)情況。逆行示蹤實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則進(jìn)一步證實(shí)，約 32% 的皮膚支配性交感神經(jīng)元為 tdTomato?，其神經(jīng)末梢在炎癥皮膚中與浸潤的嗜酸性粒細(xì)胞緊密相依，二者平均距離極小。而當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)利用白喉毒素選擇性清除 Pdyn? 交感神經(jīng)元后，壓力誘導(dǎo)的皮膚炎癥惡化與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤現(xiàn)象均被顯著削弱。從識(shí)別到驗(yàn)證，再到精準(zhǔn)操控，這一系列實(shí)驗(yàn)層層遞進(jìn)，最終鎖定 Pdyn? 交感神經(jīng)元，正是連接大腦壓力信號(hào)與皮膚免疫反應(yīng)的關(guān)鍵「神經(jīng)紐帶」。

圖 3 Pdyn+交感神經(jīng)元的特征（圖源：[3]）

復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，為困擾臨床數(shù)十年的「心理壓力如何加重皮膚炎癥」難題，給出了分子層面的精準(zhǔn)答案。研究打破了傳統(tǒng)認(rèn)知中泛化的 HPA 軸應(yīng)激框架，首次揭示出一條高度特異化的神經(jīng) - 免疫通路：作為「壓力傳感器」的皮膚支配性 Pdyn?去甲腎上腺素能交感神經(jīng)元，在心理應(yīng)激下被特異性激活后，會(huì)通過兩種方式調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞 —— 一方面釋放趨化因子 CCL11，經(jīng)由 CCR3 受體將嗜酸性粒細(xì)胞「招募」至皮膚部位；另一方面釋放的去甲腎上腺素，會(huì)與嗜酸性粒細(xì)胞表面的 Adrb2 受體結(jié)合，激活這些細(xì)胞釋放毒性顆粒蛋白和致炎細(xì)胞因子，最終讓無形的焦慮情緒，轉(zhuǎn)化為皮膚紅腫、瘙癢的有形炎癥反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅定義了「Pdyn?交感神經(jīng)元 - 嗜酸性粒細(xì)胞」這一全新神經(jīng)免疫軸，更徹底刷新了學(xué)界對(duì)皮膚免疫的認(rèn)知 —— 皮膚免疫不再是單純的「靜態(tài)防御屏障」，而是能被中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)程、精準(zhǔn)調(diào)控的「動(dòng)態(tài)可調(diào)式免疫防線」。

值得關(guān)注的是，這篇發(fā)表于Science的研究，并非孤立的突破，而是與近期多項(xiàng)重磅研究相互呼應(yīng)，共同繪制出皮膚神經(jīng) - 免疫對(duì)話的全新圖譜。2026 年 1 月西湖大學(xué)張兵團(tuán)隊(duì)在Cell的研究，從宏觀視角搭建起神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)程調(diào)控免疫的理論框架；2 月南方醫(yī)科大學(xué)王芳團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在Immunity的成果，首次鎖定嗜堿性粒細(xì)胞為交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)特應(yīng)性皮炎炎癥的另一效應(yīng)細(xì)胞。

復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)表同期，法國圖盧茲大學(xué) Gaudenzio 與 Basso 團(tuán)隊(duì)也在Science發(fā)表點(diǎn)評(píng) [4]，高度評(píng)價(jià)該研究「揭示了一條此前未被識(shí)別的神經(jīng)免疫軸，直接搭建起心理壓力與特應(yīng)性皮炎惡化的關(guān)聯(lián)」，同時(shí)強(qiáng)調(diào)研究「凸顯了交感神經(jīng)元的功能異質(zhì)性，以及其以組織特異性方式調(diào)控免疫應(yīng)答的能力」。從 Cell 建立理論框架，到 Immunity 解析嗜堿性粒細(xì)胞通路，再到 Science 揭秘嗜酸性粒細(xì)胞調(diào)控機(jī)制，三篇頂刊的研究層層遞進(jìn)、相互印證，再加上國際同行的權(quán)威點(diǎn)評(píng)，共同宣告「心理皮膚醫(yī)學(xué)」這一交叉學(xué)科，正迎來分子機(jī)制研究的爆發(fā)期。

這項(xiàng)研究的臨床轉(zhuǎn)化前景同樣值得期待，為特應(yīng)性皮炎的臨床診療與藥物研發(fā)提供了全新思路。研究發(fā)現(xiàn)「壓力誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多」與特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度高度相關(guān)，這一指標(biāo)有望成為臨床中評(píng)估患者心理負(fù)擔(dān)與疾病活動(dòng)度的便捷生物標(biāo)志物，為分層干預(yù)提供依據(jù)。Gaudenzio 與 Basso 在點(diǎn)評(píng)中也特別指出，盡管靶向嗜酸性粒細(xì)胞的療法（如抗 IL-5 抗體美泊利珠單抗）在特應(yīng)性皮炎臨床試驗(yàn)中療效有限，但該研究提示，結(jié)合患者的壓力水平進(jìn)行分層分析，將有助于更準(zhǔn)確地評(píng)估這類療法的實(shí)際有效性。而研究中鎖定的三個(gè)關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn) ——Pdyn? 神經(jīng)元、CCL11-CCR3 趨化軸、Adrb2 受體，均為潛在的可靶向「藥理學(xué)開關(guān)」，為開發(fā)全新的特應(yīng)性皮炎治療藥物提供了明確方向。

當(dāng)然，從實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)走向臨床應(yīng)用，仍需跨越諸多挑戰(zhàn)。首先需要解決的是神經(jīng)異質(zhì)性與物種保守性問題：在小鼠模型中定義清晰的 Pdyn?交感神經(jīng)元亞群，在人類體內(nèi)是否完全保守？其空間分布、分子標(biāo)記與功能特征，是否與小鼠模型中的表現(xiàn)一致？Gaudenzio 與 Basso 指出，交感神經(jīng)元胞體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的神經(jīng)節(jié)中，其突起會(huì)特異性支配特定組織，這類神經(jīng)元可能介導(dǎo)大腦對(duì)周邊免疫的再激活，而這一猜想，還需要通過人源交感神經(jīng)節(jié)單細(xì)胞測序與皮膚活檢組織的多重染色實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。其次是治療干預(yù)的安全性與精準(zhǔn)遞送問題，交感神經(jīng)廣泛支配心血管、代謝等多個(gè)人體系統(tǒng)，若進(jìn)行系統(tǒng)性干預(yù)，可能會(huì)引發(fā)血壓異常、代謝紊亂等副作用。點(diǎn)評(píng)作者也特別提到，后續(xù)還需深入探索「不同類型的心理壓力（急性或慢性、軀體性或情緒性）對(duì)這一神經(jīng)免疫軸的影響差異」，從而為精準(zhǔn)干預(yù)找到合適的時(shí)間窗與適應(yīng)癥。

從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，從機(jī)制揭秘到療法開發(fā)，復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，不僅為特應(yīng)性皮炎的治療開辟了新方向，更推動(dòng)了整個(gè)神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的探索。正如 Gaudenzio 與 Basso 所言，「更好地理解大腦與免疫系統(tǒng)的對(duì)話方式，將為壓力相關(guān)性皮膚病的靶向治療打開全新的可能」。皮膚素來被稱作「心靈之鏡」，神經(jīng)與免疫在這片方寸之地的每一次互動(dòng)與對(duì)話，都藏著維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵密碼，值得學(xué)界不斷去聆聽、去解碼。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhang P, Miao J, Yu H, Yu H, Liu C, Zhao L, Yang P, Zhou T, Zhang B. Sympathetic-epithelial crosstalk governs tissue-resident memory T cell immunosurveillance in the skin. Cell. 2026 Mar 5;189(5):1323-1340.e25. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.043. Epub 2026 Jan 29. PMID: 41616781.

[2] Xie X, Jiang W, Lun L, Huang X, Xu R, Li X, Zhan J, Xie Y, Shen M, Li X, Yan X, Tang X, Tang R, Gao Y, Zhai W, Su H, Luo X, Han J, Klose CSN, Li F, Wang F. Hyperactivation of sympathetic nerves fuels basophil infiltration in atopic dermatitis. Immunity. 2026 Mar 10;59(3):598-617.e11. doi: 10.1016/j.immuni.2026.01.010. Epub 2026 Feb 20. PMID: 41722568.

[3] Tian J, Cao Y, Li Y, Sun J, Zhan C, Ni W, Zheng Y, Wang Y, Liu S. A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation. Science. 2026 Mar 19;391(6739):1269-1277. doi: 10.1126/science.adv5974.

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