2025年12月7日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)了一項(xiàng)里程碑研究：一名患有免疫缺陷疾病的19歲加拿大青年，成為全球首位通過(guò)“引導(dǎo)編輯”技術(shù)獲得治愈的患者。這項(xiàng)新技術(shù)如同“生命文本”基因的“查找—替換”工具，無(wú)需剪斷DNA雙鏈，便能精準(zhǔn)定位并修正致病基因，避開了傳統(tǒng)基因編輯的主要風(fēng)險(xiǎn)。然而，當(dāng)醫(yī)學(xué)能夠精準(zhǔn)改寫生命密碼，技術(shù)的邊界、倫理的底線與現(xiàn)實(shí)的困境，也隨之站到了時(shí)代面前。

撰文 | 李娟

基因就像生命的說(shuō)明書，記載著身體所有細(xì)胞如何運(yùn)作的指令。如果這本說(shuō)明書里，某個(gè)關(guān)鍵的詞語(yǔ)出現(xiàn)了拼寫錯(cuò)誤，會(huì)發(fā)生什么？

對(duì)于19歲的加拿大不列顛哥倫比亞省的青年Ty Sperle來(lái)說(shuō)，這個(gè)拼寫錯(cuò)誤導(dǎo)致他患上了一種罕見的遺傳病——慢性肉芽腫?。–hronic Granulomatous Disease, CGD）。

自五歲被診斷以來(lái)，Ty的生活就與無(wú)休止的感染和藥物相伴。他的免疫系統(tǒng)，本應(yīng)是抵御細(xì)菌和真菌的衛(wèi)士，卻因?yàn)榛蛑械囊粋€(gè)微小錯(cuò)誤而變得脆弱不堪。最普通的感冒、小小的傷口，都可能演變成危及生命的重癥。

傳統(tǒng)的治療方法，比如長(zhǎng)期服用抗生素和抗真菌藥，無(wú)法徹底糾正基因錯(cuò)誤。骨髓移植雖然能根治，但風(fēng)險(xiǎn)巨大，且需要找到合適的捐獻(xiàn)者。在漫長(zhǎng)的煎熬中，Ty和他的家人都在渴望一個(gè)真正“治愈”的機(jī)會(huì)。

2025年，這個(gè)機(jī)會(huì)來(lái)了。這年夏天，Ty在蒙特利爾的一家臨床試驗(yàn)中心接受了一項(xiàng)開創(chuàng)性的治療，成為了全球首位通過(guò)“引導(dǎo)編輯（Prime Editing）”技術(shù)被治愈的患者。

2025年12月7日，該臨床試驗(yàn)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，結(jié)果令醫(yī)學(xué)界振奮：在治療一個(gè)月內(nèi)，Ty的免疫細(xì)胞中的基因“拼寫錯(cuò)誤”就被修復(fù)完好，“殺敵”功能得以正常發(fā)揮，并在隨訪期間持續(xù)維持，他無(wú)需再長(zhǎng)期服用抗生素等藥物了[1, 2]。

“這是奇跡般的治愈。Ty現(xiàn)在可以像普通人一樣生活了——上大學(xué)、露營(yíng)、旅行……做所有同齡人能做的事?！盩y的醫(yī)生Stuart Turvey博士在受訪時(shí)興奮地表示。

要理解這個(gè)“奇跡”為何如此重要，我們需要回到76年前，回到這個(gè)疾病被首次發(fā)現(xiàn)、并被宣判為“致命”的時(shí)刻。

藏在細(xì)胞里的致命缺陷

1950年，明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)院接診了一名12個(gè)月大的男孩，他反復(fù)感染、淋巴結(jié)化膿、肝脾腫大、肺部浸潤(rùn)，還伴有濕疹樣皮炎。醫(yī)生們從未見過(guò)這樣的病例。接下來(lái)的幾年，又有三名男孩出現(xiàn)了幾乎相同的癥狀。兒科醫(yī)生和免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)：患兒白細(xì)胞數(shù)量正常，但免疫系統(tǒng)似乎存在嚴(yán)重功能性缺陷。這是一種全新的疾病[3，4]。

1957年，他們?cè)谄诳l(fā)表論文，將這種疾病命名為“兒童致命性肉芽腫病”（A Fatal Granulomatosus Disease of Childhood）。1959年，第二篇論文發(fā)表時(shí)，4名患兒中已有3人死亡。在1960年代，患這種病的孩子7歲前死亡率超過(guò)60%，預(yù)期壽命不到10歲。

1959年的論文截圖。| 圖源：參考文獻(xiàn)[4]

為什么這些孩子會(huì)反復(fù)感染？答案在1967年得以揭曉。

哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者發(fā)現(xiàn)，CGD患兒的白細(xì)胞在吞噬細(xì)菌時(shí)，無(wú)法產(chǎn)生活性氧[5]。正常人的免疫細(xì)胞（尤其是吞噬細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）吞噬細(xì)菌后會(huì)啟動(dòng)“呼吸爆發(fā)”（respiratory burst）機(jī)制，產(chǎn)生大量超氧化物等活性氧，像化學(xué)武器一樣摧毀病原體。但CGD患者的細(xì)胞雖然能吞噬細(xì)菌，卻無(wú)法將其殺死，就像士兵包圍了敵人，卻沒有武器消滅他們。

隨后的研究發(fā)現(xiàn)，問題出在細(xì)胞中的一種酶——NADPH氧化酶復(fù)合體。它由多個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成，任何一個(gè)亞基出現(xiàn)缺陷，整個(gè)酶系統(tǒng)就會(huì)癱瘓[6]。那么，具體是哪個(gè)亞基的基因出了問題？這個(gè)基因在染色體的什么位置？

直到1986年，波士頓兒童醫(yī)院的科學(xué)家在《自然》發(fā)表開創(chuàng)性論文：他們首次克隆了CGD的致病基因之一：位于X染色體的CYBB（Cytochrome b-245 beta chain），并證明了CGD中最常見的類型是X連鎖遺傳[7]。后續(xù)研究證實(shí)CYBB基因編碼的gp91phox是NADPH氧化酶復(fù)合體中的關(guān)鍵催化亞基[8, 9]。

CGD的常見病因是X染色體上的基因變異。 | 圖源：參考文獻(xiàn)[6]

這項(xiàng)工作的革命性在于，研究者在不知道蛋白質(zhì)序列的情況下，僅根據(jù)染色體位置就找到了疾病基因。他們利用CGD經(jīng)常與杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）伴發(fā)的臨床觀察（兩個(gè)基因都在X染色體相鄰區(qū)域），通過(guò)“染色體步行”技術(shù)，像偵探追蹤線索一樣，一步步接近目標(biāo)基因，最終成功捕獲。

這是人類醫(yī)學(xué)史上首次通過(guò)“位置克隆”方法鑒定疾病基因，也是首個(gè)被定位并克隆的原發(fā)性免疫缺陷病基因之一，這個(gè)方法為之后數(shù)千種遺傳病基因的發(fā)現(xiàn)開辟了道路。

隨后幾年，其他CGD相關(guān)基因陸續(xù)被鑒定，其中，像患者Ty帶有的NCF1基因（編碼p47phox）突變約占20%–25%的病例，是最常見的常染色體隱性類型。與此同時(shí)，大約65%–70%病例源自X染色體上的CYBB基因突變[10, 11]。

不過(guò)，致病基因的發(fā)現(xiàn)并沒有立即帶來(lái)治愈。隨著抗生素、干擾素-γ、造血干細(xì)胞移植等措施的改進(jìn)，CGD患者的生存率開始提高。到21世紀(jì)初，至少50%的CGD患者能夠存活25年以上。

在CGD基因圖譜建立約30年之后，這種罕見遺傳疾病的真正治愈在Ty身上實(shí)現(xiàn)了。這30年間，一項(xiàng)載入史冊(cè)的生物技術(shù)誕生并迅速迭代——基因編輯。

精準(zhǔn)修正生命的底層密碼

2012年，CRISPR-Cas9技術(shù)橫空出世，被譽(yù)為“基因剪刀”。它能在DNA的特定位置進(jìn)行精確剪切，因其高效簡(jiǎn)便而迅速風(fēng)靡全球，兩位發(fā)明者因此獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

這項(xiàng)技術(shù)在臨床上的首次重大成功案例之一，是美國(guó)患者Victoria Gray的故事。

Victoria患有嚴(yán)重的鐮狀細(xì)胞貧血癥（Sickle Cell Disease, SCD）。2019年，她成為全球首位接受CRISPR基因療法治療的SCD患者。醫(yī)生從她體內(nèi)取出造血干細(xì)胞，在體外利用CRISPR-Cas9技術(shù)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使其能夠產(chǎn)生一種胎兒血紅蛋白，從而間接緩解癥狀。治療后，Victoria的病情得到了顯著改善，疼痛危機(jī)大大減少，生活質(zhì)量得到了質(zhì)的飛躍[12, 13]。

2023年12月，基于CRISPR的首款基因療法Casgevy獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療SCD和輸血依賴型β地中海貧血，標(biāo)志著基因編輯從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，成為真正可以治愈疾病的藥物[14]。

然而，CRISPR-Cas9并非完美無(wú)缺。它的主要局限在于，為了編輯基因，它必須剪斷DNA雙鏈。雖然細(xì)胞有修復(fù)斷裂的機(jī)制，但這個(gè)過(guò)程容易出錯(cuò)，更關(guān)鍵的是，CRISPR不擅長(zhǎng)修復(fù)小片段突變。

對(duì)于Ty這樣僅僅缺失兩個(gè)核苷酸（GT）的患者，CRISPR顯得力不從心。這正是Prime Editing誕生的背景。

2019年，哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院Broad研究所的劉如謙（David R. Liu）教授團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志報(bào)道了引導(dǎo)編輯技術(shù)[15]，并于2025年獲得 “科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize）”。

相比傳統(tǒng)CRISPR-Cas9系統(tǒng)，引導(dǎo)編輯最大的創(chuàng)新就是避免了DNA雙鏈斷裂，具有更高精準(zhǔn)度、更廣適用范圍、更高安全性的優(yōu)勢(shì)。該系統(tǒng)能夠像文檔的“查找-替換”功能，精確找到錯(cuò)誤后直接改寫。

兩種基因編輯策略的對(duì)比。左圖為CRISPR-Cas9編輯，由gRNA引導(dǎo)Cas9產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，可通過(guò)同源定向修復(fù)利用模板校正基因，也可能通過(guò)末端連接產(chǎn)生非預(yù)期插入缺失；右圖為引導(dǎo)編輯技術(shù)，改造后的Cas9（僅切單鏈）與逆轉(zhuǎn)錄酶融合，結(jié)合含校正序列的pegRNA，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄合成校正DNA，經(jīng)細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)完成精準(zhǔn)基因編輯，無(wú)需雙鏈斷裂。在引導(dǎo)編輯系統(tǒng)中，Cas9相比傳統(tǒng)CRISPR-Cas9編輯進(jìn)行了三處改造：1）其雙鏈切割能力被改變，僅能切割單鏈DNA，從而產(chǎn)生單鏈切口；2）其所攜帶的RNA包含突變區(qū)域的校正序列，因此被稱為引導(dǎo)編輯向?qū)NA（pegRNA）；3）Cas9蛋白與逆轉(zhuǎn)錄酶融合為一體：形成的融合蛋白既能通過(guò)Cas9結(jié)構(gòu)域切割DNA產(chǎn)生切口，又能通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)構(gòu)域?qū)NA轉(zhuǎn)錄為DNA。| 圖源：參考文獻(xiàn)[19]

以上優(yōu)勢(shì)讓引導(dǎo)編輯成為“游戲規(guī)則改變者”。研究者認(rèn)為，理論上來(lái)說(shuō)，該技術(shù)讓大多數(shù)致病遺傳變異都有了被精準(zhǔn)修復(fù)的可能。

2024年，Ty Sperle入組了PM359臨床試驗(yàn)[16]。PM359是一種自體造血干細(xì)胞療法，專門針對(duì)p47phox缺陷型CGD，利用引導(dǎo)編輯技術(shù)糾正NCF1基因第2外顯子上的兩個(gè)核苷酸缺失（delGT）。

治療過(guò)程可大致分三步：

第一步提取“種子細(xì)胞”：從Ty骨髓中提取造血干細(xì)胞，它們是包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的所有血細(xì)胞的“種子”，具有自我更新和多向分化能力。

第二步實(shí)驗(yàn)室“修錯(cuò)字”：在體外，PM359精確定位缺失基因位點(diǎn)，用Prime Editing技術(shù)將其恢復(fù)為正常序列。

上圖：在Ty Sperle案例中，常染色體隱性遺傳的 p47phox缺陷型 CGD (p47-CGD) 主要由NCF1基因第2外顯子上的兩個(gè)核苷酸缺失 (delGT) 引起。下圖：引導(dǎo)編輯系統(tǒng)修復(fù)該基因缺陷的過(guò)程。 | 圖源：參考文獻(xiàn)[1]

第三步清除與回輸：在回輸之前，Ty接受骨髓清除預(yù)處理，清除體內(nèi)部分缺陷細(xì)胞。隨后，經(jīng)過(guò)基因修正的自體造血干細(xì)胞被輸注回體內(nèi)，在骨髓中定植、增殖、分化，逐漸產(chǎn)生功能正常的免疫細(xì)胞。

臨床數(shù)據(jù)顯示，治療后Ty的中性粒細(xì)胞中的NADPH氧化酶活性持續(xù)維持，未觀察到顯著的脫靶效應(yīng)，表明該治療技術(shù)有效且安全。

基因修復(fù)之后，NADPH氧化酶復(fù)合物的全部亞基正常組裝，活性氧得以產(chǎn)生并釋放。 | 圖源：參考文獻(xiàn)[1]

從1950年那個(gè)明尼蘇達(dá)州的12個(gè)月大男孩，到2026年被治愈的Ty Sperle，數(shù)十年的時(shí)間跨度見證了人類從對(duì)該疾病一無(wú)所知，到發(fā)現(xiàn)病因、克隆基因、開發(fā)診斷工具，再到最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)基因修正的完整歷程。

希望、邊界與未來(lái)之路

Ty Sperle的治愈只是基因治療探索大潮中的一朵浪花。讓我們把視野拉開，看看這個(gè)領(lǐng)域正在發(fā)生什么。

在引導(dǎo)編輯技術(shù)之前，劉如謙團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了堿基編輯（Base Editing）技術(shù)。如果說(shuō)CRISPR是“剪刀”，引導(dǎo)編輯是“字處理器”，那么堿基編輯就像“橡皮擦+鉛筆”——它可以在不剪斷DNA雙鏈的情況下，將一個(gè)堿基精確轉(zhuǎn)換為另一個(gè)（如A→G，C→T），進(jìn)行“單字母”的錯(cuò)誤修復(fù)。然而，堿基編輯只能完成有限的堿基轉(zhuǎn)換，許多遺傳突變，例如插入、缺失或復(fù)雜突變，都無(wú)法通過(guò)這種方式修復(fù)。但也有其適宜的應(yīng)用場(chǎng)景。

目前，這項(xiàng)堿基編輯技術(shù)正被用于試驗(yàn)治療鐮狀細(xì)胞貧血癥。2025年12月的臨床數(shù)據(jù)顯示，患者的胎兒血紅蛋白水平顯著提高，疼痛危機(jī)大幅減少。這是堿基編輯技術(shù)在臨床應(yīng)用中的重要進(jìn)展[17]。

在癌癥治療領(lǐng)域，使用基因編輯工具改造患者的T細(xì)胞，使其能夠準(zhǔn)確識(shí)別并強(qiáng)力殺滅癌細(xì)胞。目前最火熱的當(dāng)數(shù)CAR-T療法，其已在某些血液癌癥中取得突破性進(jìn)展。多款CAR-T產(chǎn)品已獲FDA批準(zhǔn)上市。

在罕見病領(lǐng)域，全球有超過(guò)100項(xiàng)基因編輯臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，涉及的疾病領(lǐng)域包括血液疾病、眼科疾病、肝臟疾病、代謝性疾病，以及復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病。

盡管Ty Sperle和Victoria Gray的案例令人振奮，但這些都是相對(duì)較新的治療?；蚓庉嫰煼ǖ拈L(zhǎng)期療效和安全性仍需時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。另外，基因治療作為一種高度復(fù)雜和個(gè)性化的先進(jìn)療法，其研發(fā)、生產(chǎn)和實(shí)施成本極為高昂。目前已上市的基因療法，單劑價(jià)格往往高達(dá)數(shù)百萬(wàn)美元，例如Casgevy的定價(jià)就高達(dá)220萬(wàn)美元[20]，對(duì)醫(yī)保體系和醫(yī)療可及性都是挑戰(zhàn)。

更重要的是，基因編輯技術(shù)的倫理和社會(huì)爭(zhēng)議也備受關(guān)注。這把“雙刃劍”在帶來(lái)巨大希望的同時(shí)，也帶來(lái)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)和道德困境。

比如，目前臨床應(yīng)用主要針對(duì)體細(xì)胞編輯，其基因改變不會(huì)遺傳給后代。但如果編輯生殖細(xì)胞（精子、卵子或早期胚胎），其基因改變將遺傳給后代，會(huì)引發(fā)“設(shè)計(jì)嬰兒”的倫理?yè)?dān)憂?；蚓庉嫾夹g(shù)是否會(huì)被用于非治療目的，例如增強(qiáng)人類的智力或體能等特征，從而模糊疾病與“正?！钡慕缦蓿?/p>

真正的考驗(yàn)或許才剛剛開始。

參考文獻(xiàn)

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[20] Reuters. Vertex/CRISPR price sickle cell disease gene therapy at $2.2 million.

December08, 2023. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/vertexcrispr-price-sickle-cell-disease-gene-therapy-22-mln-2023-12-08/

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