撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，也叫做漸凍癥）是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征為運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行性喪失。神經(jīng)營養(yǎng)因子（Neurotrophic Factor）不足，被認(rèn)為是 ALS 的潛在病因，但仍缺乏直接證據(jù)。

2026 年 4 月 20 日，清華大學(xué)魯白教授、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院袁鵬青年研究員、北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：BDNF insufficiency exacerbates ALS progression 的研究論文。

該研究證實(shí)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）不足，會加劇肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的進(jìn)展。而使用激動性抗體激活 BDNF 受體TrkB，能夠挽救 ALS 小鼠模型的疾病表型并延長其存活期，其效果優(yōu)于目前的 ALS 治療藥物利魯唑（Riluzole）。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，也叫做漸凍癥）是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦和脊髓中的運(yùn)動神經(jīng)元喪失。ALS 患者會出現(xiàn)全身各種運(yùn)動功能的逐漸衰退，確診后 3-5 年內(nèi)死亡。盡管這種疾病如此嚴(yán)重，但其病因仍是個(gè)謎。與 DNA 或 RNA 結(jié)合相關(guān)的基因突變會導(dǎo)致 ALS，例如標(biāo)志性的 TDP-43 病理。雖然這些基因會影響運(yùn)動神經(jīng)元對各種應(yīng)激源的易感性，但它們不太可能是病變的唯一原因，因?yàn)檫@些患者體內(nèi)具有相同突變的其他類型神經(jīng)元并未出現(xiàn)退化。此外，約 90% 的 ALS 患者為散發(fā)性病例。迄今為止，導(dǎo)致 ALS 中運(yùn)動神經(jīng)元喪失的因素尚未完全明了。

之前的研究提出了關(guān)于 ALS 發(fā)病機(jī)制的兩種假說。一種假說描述了“向前死亡”（dying forward）模型，即皮質(zhì)脊髓運(yùn)動神經(jīng)元變得過度興奮，并向其下游神經(jīng)元釋放達(dá)到毒性水平的谷氨酸，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡?；谶@一理論，已開發(fā)出針對興奮性毒性的藥物作為 ALS 的治療手段。然而，此類藥物僅能有限地延長患者生存期，這表明在觸發(fā) ALS 病理基礎(chǔ)的運(yùn)動神經(jīng)元退化過程中，還存在其他機(jī)制。

另一種假說則認(rèn)為，異常最初發(fā)生在外周組織，并逐漸引發(fā)一個(gè)“向后死亡”（dying back）過程，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中運(yùn)動神經(jīng)元的喪失。與此觀點(diǎn)一致的是，病理學(xué)研究揭示軸突末梢回縮發(fā)生在運(yùn)動神經(jīng)元死亡之前，這為干預(yù)提供了時(shí)間窗口。然而，目前尚無任何療法能夠阻止或逆轉(zhuǎn)運(yùn)動神經(jīng)元的這種“向后死亡”過程以治療 ALS。

在這項(xiàng)最新研究中，為探究腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）不足是否與 ALS 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)探索了人類 BDNF 基因中常見的單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs6265 對 ALS 的影響。這一 SNP 導(dǎo)致了 BDNF 蛋白前體區(qū)第 66 位密碼子的纈氨酸替換為甲硫氨酸（Val66Met）。之前的研究表明，BDNF 前體區(qū)這一氨基酸的改變會導(dǎo)致 BDNF 分泌減少，從而造成 BDNF 不足。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，BDNF 的 Val66Met 突變會導(dǎo)致 BDNF 分泌減少，從而縮短兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中 ALS 患者的生存時(shí)間。利用 ALS 致病基因 FUSR521C 敲入小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)證明了 BDNF 半劑量不足會導(dǎo)致壽命縮短、運(yùn)動功能障礙加速以及運(yùn)動神經(jīng)元死亡加劇。

重要的是，通過使用激動性抗體激活 BDNF 受體TrkB，能夠有效挽救這些 ALS 相關(guān)表型。在其他 ALS 小鼠模型中，TrkB 激活抗體也顯示出優(yōu)于目前 ALS 治療藥物利魯唑（Riluzole）的治療效果。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）中纈氨酸/甲硫氨酸突變會降低其分泌量，并縮短 ALS 患者的生存期；

• BDNF 缺乏會加重 FUSR521C 基因敲入小鼠模型的 ALS 樣表型和運(yùn)動神經(jīng)元丟失；

• TrkB 激動性抗體可挽救神經(jīng)元并延長 ALS 小鼠模型的存活期。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，BDNF 不足可能是 ALS 進(jìn)展的關(guān)鍵促成因素，而激活 BDNF-TrkB 通路可能代表了一種有前景的 ALS 治療新策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00175-8