撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

碳水化合物（糖類）是構成生命的四大基礎分子（核酸、蛋白、糖類、脂質）之一，參與能量供應、細胞構建、信號轉導等關鍵生命活動。但長期以來，由于糖分子結構復雜、柔性高，科學家一直難以獲得其高分辨率的三維結構，這成為了“糖生物學”（Glycobiology）的研究瓶頸。

2026 年 4 月 20 日，深圳醫(yī)學科學院/深圳灣實驗室/清華大學顏寧院士、清華大學李張強、王彤彤等人在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表了題為：CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究論文，該論文此前已于 2025 年 10 月在預印本平臺 bioRxiv 上線。

該研究利用他們此前開發(fā)的“酷尋”（CryoSeek）策略鑒定了具有多樣組成與結構組裝的糖纖維，進一步展示了 CryoSeek 策略在發(fā)現自然界中未知納米級生物結構的強大能力；提供了糖纖維從“蛋白質為主”到“純糖”的連續(xù)結構譜系；強調了糖類不僅僅是簡單的能量物質或修飾標簽，它們本身就可以作為信息分子和結構骨架，主導復雜生物結構的組裝，這為糖生物學（Glycobiology）開辟了新的研究方向。

冷凍電鏡（cryo-EM）技術帶來了分辨率革命，讓我們能夠以原子級的高分辨率觀察并描繪蛋白質結構。而基于人工智能（AI）的 AlphaFold 等工具實現了對蛋白質結構的快速且精準的預測。從歷史上來看，結構生物學（Structural Biology）一直專注于研究已知物質。而現在，結構生物學正經歷著一種范式轉變——從靶向結構確定到結構引導的發(fā)現先前未被表征的生物實體。而冷凍電鏡的高分辨率能力以及人工智能的結構預測能力，為探索完全未知的生物實體提供了前所未有的機會。

2024 年，顏寧團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發(fā)表論文，報道了酷尋（CryoSeek）這一研究策略，該策略利用冷凍電鏡（cryo-EM）從任何可獲取的來源發(fā)現新的生物實體，并輔以人工智能（AI）輔助的數據處理和生物信息學分析。

利用 CryoSeek 策略，研究團隊對清華荷塘（Tsinghua Lotus Pond，簡稱TLP）的濾過水樣進行觀察分析，發(fā)現了豐富多樣的生物大分子，其中長短、粗細不一的纖維狀結構在占據主導地位。例如，其中兩種螺旋糖蛋白纖維——TLP-1a和TLP-1b，直徑約為 8 nm，具有獨特的形狀和厚度，來自未知物種，研究團隊認為，其很可能是某種細菌用于物質遞送和輔助運動的菌毛。

在這項發(fā)表于Cell Chemical Biology的新研究中，研究團隊利用CryoSeek 策略，從清華荷塘（TLP）水樣中發(fā)現的 5種新型糖纖維——TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT，并解析了其高分辨率結構（分辨率在 3.0-3.5? 之間），足以看清原子級細節(jié)，所有這些纖維都被密集的糖殼（glycoshell）所包裹，但其核心蛋白成分的占比和形態(tài)卻千差萬別，展現了從完全由蛋白質構成到完全由糖類構成的連續(xù)性結構多樣性，進而揭示了糖類在生物大分子組裝中前所未有的核心作用。

• TLP-IPT：核心是串聯的、類似免疫球蛋白的折疊蛋白結構域（IPT 結構域），像一串珠子，但纖維的組裝穩(wěn)固性完全依賴于結構域之間延伸出的糖鏈的相互作用。

• TLP-4b：與顏寧團隊之前發(fā)現的 TLP-4a 類似，核心是四肽重復序列構成的線性肽鏈，但糖鏈分支更多、更復雜。每個重復單元上連接的三條糖鏈，共包含至少 87 個糖基單元，它們相互交織，支撐起整個纖維的穩(wěn)定螺旋結構。

• TLP-3：核心是由三條鏈組成的“三螺旋”結構，每條鏈由簡單的三肽重復序列構成，完全被厚厚的糖鏈包裹。

• TLP-2：核心是最簡單的二肽重復序列，其糖鏈可能通過一種不常見的“磷酸糖基化”方式連接在絲氨酸上。

• TLP-0：這是該研究最具顛覆性的發(fā)現——一種完全不含任何蛋白質成分，純粹由糖分子組裝而成的纖維。它的存在直接證明了糖分子無需蛋白質作為“骨架”，自身就能折疊并形成高度有序的高級結構。

研究團隊進一步揭示，糖介導的相互作用（Glycan-mediated interactions）是所有這些不同纖維能夠組裝起來的關鍵力量，即使在那些含有蛋白質核心的纖維中，糖鏈之間廣泛的氫鍵和堆積作用，也是維持纖維整體結構穩(wěn)定性的主要力量。

這也表明了糖類本身就具備形成復雜、有序的高階結構（high-order structure）的能力，從而顛覆了傳統(tǒng)上認為蛋白質是生物結構主要構建者的觀念。

這項研究具有多個重要意義——

• 結構突破：首次系統(tǒng)性地獲得了多種復雜糖原纖維的高分辨率結構，攻克了糖結構解析的難題。

• 認知顛覆：TLP-0 的發(fā)現徹底改變了“高級生物結構必須由蛋白質或核酸主導”的傳統(tǒng)觀念，揭示了糖分子獨立形成復雜結構的巨大潛力，為糖生物學（Glycobiology）開辟了新的研究方向。

• 范式創(chuàng)新：CryoSeek 策略展示了一種“結構優(yōu)先”的發(fā)現新范式，即不依賴已知序列信息，直接通過結構解析來發(fā)現自然界中未知的生物分子，為探索生命“暗物質”打開了新窗口。

該研究中發(fā)現的這些獨特的糖纖維可能來源于尚未鑒定的微生物，它們的功能尚不清楚，或許在細胞粘附、信號識別或環(huán)境適應中發(fā)揮功能。未來，對它們起源和功能的探索，不僅將拓展我們對生命多樣性的理解，也可能為新材料設計、仿生學乃至藥物開發(fā)帶來全新靈感。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00078-4