在哺乳動物胚胎發(fā)育過程中，造血干祖細胞（ h ematopoietic s tem and p rogenitor c ells,HSPCs）在胎肝中 進行擴增和多譜系分化 ， 為終生造血 奠定基礎(chǔ)【1】。這一過程有賴于 精確的基因表達與蛋白質(zhì)翻 譯調(diào)控【2】。 R NA 修飾作為翻譯調(diào)控的重要機制，近年來備受關(guān)注；其 在HSPC 中 的作用也逐步被揭示【3, 4】。研究表明， tRNA N1 -甲基腺嘌呤 （ m1A ）修飾參與 調(diào)控翻譯 起始與延伸【5】， 但該修飾如何 調(diào)控胎肝 HSPC 發(fā)育仍缺乏系統(tǒng)研究。

2026年 4 月 13 日 ，劉峰團隊 和伊成器團隊合作 在 Blood 上發(fā)表題為 “ tRNA-m1A Modification Safeguards Fetal Liver HSPCs from DNA Damage via Maintaining Iron Homeostasis ” 的研究論文 。該研究首次揭示了tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶Trmt61a催化的m1A修飾在胎肝HSPC發(fā)育中的關(guān)鍵保護作用。研究發(fā)現(xiàn) Trmt61a 介導(dǎo)的 tRNA-m1A 修飾 有利于 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（ Tfrc ）的翻譯，維持細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，防止 DNA 損傷累積，保障 HSPC 的正常分化與存活。 該 工作深化了對tRNA-m1A修飾在胚胎期造血調(diào)控中功能的理解，為探索鐵代謝紊亂相關(guān)血液疾病的發(fā)病機制提供了新思路。

首先， 研究人員發(fā)現(xiàn) Trmt61a 在胎肝造血細胞中高表達 。在 Vav-Cre 驅(qū)動的條件性敲除小鼠模型 中 ， Trmt61a 缺失導(dǎo)致胎肝體積縮小、顏色變淺， HSPC 分化受阻且凋亡顯著增加。移植實驗證實，胎肝 中 Trmt61a 缺陷的 HSPC 完全喪失了長期造血重建能力 。上述實驗結(jié)果 表明 Trmt61a 對胎肝 HSPC 功能維持不可或缺。

其次， 為探究其分子機制，研究人員進行了核糖體 印跡測序 和蛋白質(zhì)組學(xué)整合分析。結(jié)果顯示， Trmt61a 缺失導(dǎo)致 HSPC 的 整體翻譯效率下降 。 其中 ， Tfrc 的 mRNA 水平升高， 但 核糖體結(jié)合比例卻大幅下降， Tfrc 蛋白水平降低。 隨后，通過聯(lián)合 tRNA-m1A 測序 分析 ，研究人員發(fā)現(xiàn) Trmt61a 缺失導(dǎo)致攜帶 Arg-CGG 密碼子的 tRNA 的 m1A 修飾水平顯著降低 。這 進而 導(dǎo)致 核糖體在 Tfrc mRNA 的 Arg-CGG 密碼子處發(fā)生停滯。 基于此， 將 Tfrc 中的 Arg-CGG 密碼子同義突變?yōu)椴皇?m1A 調(diào)控的 Arg-CGC 后 ，過表達該密碼子優(yōu)化的 Tfrc 可部分恢復(fù) Trmt61a 缺陷 HSPC中 Tfrc 的 蛋白 水平。同時，這也改善了 HSPC 造血重建 功能 。

然后， Tfrc 蛋白下調(diào)導(dǎo)致 HSPC 內(nèi)亞鐵離子水平顯著降低，活性氧（ Reactive Oxygen Species, ROS ）累積， DNA 損傷標(biāo)志物 γH2AX 顯著 增加。利用鐵螯合劑 去鐵胺（ Deferoxamine , DFO ） 模擬鐵缺乏，可直接誘導(dǎo) HSPC 凋亡和功能缺陷；而抗氧化劑 N- 乙酰半胱氨酸 （ N-Acetylcysteine , NAC ） 處理則可有效緩解 Trmt61a 缺陷 HSPC的 DNA 損傷和細胞凋亡。此外， 在 骨髓增生異常綜合征（ Myelodysplastic Syndromes, MDS ）來源的 MDS-L 細胞系中 ，過表達 TRMT61A 可提升 tRNA-m1A 修飾 、 TFRC 蛋白水平 以及 細胞內(nèi)亞鐵離子水平， 并 降低累積的活性氧和 DNA 損傷 。由此證明， TRMT61A–m1A–TFRC 調(diào)控軸在疾病相關(guān)細胞模型中 具有 保守性。

該研究首次揭示了Trmt61a–tRNA-m1A–Tfrc信號軸通過維持細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)并防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷，來保障胎肝HSPC的正常發(fā)育（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了tRNA-m1A修飾在發(fā)育期造血中的關(guān)鍵作用，也為理解造血衰竭性疾病機制提供了新的視角。此外，它為靶向該通路以改善造血干祖細胞功能提供了潛在的理論基礎(chǔ)和治療策略。

圖 1. Trmt61a 調(diào)控胎肝造血干祖細胞 發(fā)育 模式圖

中國科學(xué)院動物研究所博士研究生劉怡寧和北京大學(xué)博士研究生馬奕辰為該論文的共同第一作者， 劉峰研究員 和伊成器教授 為通訊作者 ；山東大學(xué)李昂教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）王璐研究員也做出重要貢獻。感謝湖南師范大學(xué)附屬長沙市婦幼保健院王思鋒博士在實驗材料方面的幫助。

https://doi.org/10.1182/blood.2025031631

制版人： 十一

參考文獻

1. Orkin, S.H. and L.I. Zon, Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology.Cell, 2008. 132(4): p. 631-44.

2. Signer, R.A., et al., Haematopoietic stem cells require a highly regulated protein synthesis rate.Nature, 2014. 509(7498): p. 49-54.

3. Liu, F., et al., RNA m(5)C methylation mediated by Ybx1 ensures hematopoietic stem and progenitor cell expansion.Cell Rep, 2025. 44(2): p. 115324.

4. Lee, H., et al., Stage-specific requirement for Mettl3-dependent m(6)A mRNA methylation during haematopoietic stem cell differentiation.Nat Cell Biol, 2019. 21(6): p. 700-709.

5. Liu, F., et al., ALKBH1-Mediated tRNA Demethylation Regulates Translation.Cell, 2016. 167(3): p. 816-828 e16.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！