導語

站在生命醫(yī)學研究范式轉換的關鍵節(jié)點，面對腫瘤異質性、免疫網(wǎng)絡動態(tài)等復雜系統(tǒng)，傳統(tǒng)還原論與線性思維已顯現(xiàn)局限，亟需一場深刻的認知與方法論革命。本期讀書會為免疫復雜性讀書會第一期，原上海交通大學腫瘤研究所朱景德教授將在本期聚焦驅動這場變革的四大核心支柱（理念革新/技術驅動/數(shù)據(jù)整合/數(shù)學建模)，闡述其思考多年的復雜體系科研范式。

集智俱樂部聯(lián)合廣州市荔灣中心醫(yī)院秦健勇醫(yī)生、四川大學生物醫(yī)學工程學院敖平教授、天津工業(yè)大學數(shù)學科學學院雷錦志教授、中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張曉實教授以及中國科技大學生命科學院博士生秦曉玉共同發(fā)起，以免疫學為具體場景，以復雜科學為方法論，試圖整合范式轉型與理論構建、機制研究與數(shù)理建模、藥物研發(fā)和臨床實踐以腫瘤免疫治療為核心問題探討21世紀生命科學認知范式轉型的關鍵細節(jié)。

自2026年4月13日啟動，每周一晚19：30-21：30進行，持續(xù)時間預計26周。歡迎對腫瘤免疫學、系統(tǒng)生物學、復雜網(wǎng)絡與數(shù)學生物學交叉領域感興趣的朋友加入！

報告簡介

21世紀是復雜性的世紀，生命作為最高復雜度的系統(tǒng)，成為科學探索的重大挑戰(zhàn)。

還原論理念主導的生命醫(yī)學研究在DNA雙螺旋結構解析、基因組圖譜繪制等方面取得顯著進展。但從全球癌癥發(fā)病與死亡的宏觀數(shù)據(jù)來看，當前癌癥負擔持續(xù)加重與新藥研發(fā)“反摩爾定律”困境并存的嚴峻現(xiàn)狀，以基因為核心的還原論范式局限性日趨明顯。

復雜科學視角下，生命系統(tǒng)的復雜性不僅體現(xiàn)在基因層面，更在于表觀遺傳調控、細胞間相互作用、組織微環(huán)境等多層次、多尺度的動態(tài)網(wǎng)絡關系。技術層面，需要開發(fā)能夠捕捉生命系統(tǒng)動態(tài)變化的高通量、多組學技術平臺；數(shù)據(jù)層面，海量異構數(shù)據(jù)的整合分析與標準化處理成為瓶頸；理論層面，缺乏能夠描述復雜生命系統(tǒng)行為的數(shù)學模型；人才層面，跨學科復合型人才的培養(yǎng)體系尚不完善；制度層面，傳統(tǒng)學科壁壘和評價體系制約著協(xié)同創(chuàng)新。

分享大綱

1.生命現(xiàn)象是一種復雜體系，理解復雜疾病需要將生命看作一種復雜適應性系統(tǒng)。

2.前沿復雜技術體系是理解生命現(xiàn)象的顯微鏡與望遠鏡，拓展了人類的感知邊界。

3.以數(shù)學建模整合多Hierarchy數(shù)據(jù)，打破學科壁壘，促進解釋、預測和干預。

4.NBIC技術體系驅動方法論變革，促進生命科學范式革新和認知迭代。

核心概念

作為對生命復雜性挑戰(zhàn)的回應朱景德教授提出的“理念革新-技術驅動-數(shù)據(jù)整合-數(shù)學建模”四位一體的生命醫(yī)學研究框架。這一框架深刻回應了當前生命科學領域從還原論向系統(tǒng)論、從線性思維向網(wǎng)絡思維、從靜態(tài)分析向動態(tài)建模的根本性轉變需求。

理念革新：從還原論到系統(tǒng)生物醫(yī)學的認知革命

理念革新的核心是從以“碎片化”和“簡單化”為特征的分子生物醫(yī)學，轉變?yōu)樽⒅卣w性和復雜性的系統(tǒng)生物醫(yī)學。在還原論思維統(tǒng)治下，分子生物醫(yī)學流行著“一個基因一種疾病”的“分子病”觀點，將復雜病理現(xiàn)象還原為分子層次的個別生物分子功能異常。這種簡單化思維在抗擊腫瘤等復雜疾病時遭遇巨大失敗，美國1971年啟動的“腫瘤戰(zhàn)爭”最終被評價為一場失敗的“越南戰(zhàn)爭”。溫伯格教授深刻反思道，腫瘤研究經(jīng)歷了“從最初面對無數(shù)難以理解的病理現(xiàn)象的困惑，到樹立了還原論必勝的信念，最近幾年再回到重新面對腫瘤這個疾病無盡的復雜性”的完整循環(huán)。人類基因組計劃通過“組學”整體研究策略從根本上顛覆了這種“碎片化”科研范式，Nature雜志社論指出：“似乎在一夜之間就從一個基因、一個蛋白質、一個分子、一次研究一個，轉變?yōu)樗谢?、所有蛋白質、所有分子、一次研究所有。一切都按組學的規(guī)模進行”。這種轉變催生了系統(tǒng)生物學這門交叉學科，并很快被引入醫(yī)學領域形成系統(tǒng)生物醫(yī)學。美國國立衛(wèi)生研究院在2003年的路線圖中把采用系統(tǒng)生物學方法開展慢性病研究列為主要任務，歐盟也專門成立了“系統(tǒng)生物醫(yī)學行動協(xié)調組織”并發(fā)布了研究規(guī)劃。

技術驅動：從單維度觀測到多層次解析的技術革命

技術驅動為理念革新提供了實現(xiàn)手段，需要融合能夠揭示生命復雜系統(tǒng)多層次結構的前沿技術。在分子層面，系統(tǒng)生物學最初主要關注基因轉錄調控網(wǎng)絡、信號轉導網(wǎng)絡和代謝調控網(wǎng)絡等分子相互作用網(wǎng)絡，2005年創(chuàng)立的第一個系統(tǒng)生物學學術刊物就命名為《分子系統(tǒng)生物學》。單細胞RNA測序技術的出現(xiàn)使研究人員能夠在細胞層面開展系統(tǒng)生物學研究，新加坡研究人員利用該技術比較了胚胎發(fā)育過程中人類肝臟細胞以及肝癌細胞的單細胞圖譜，發(fā)現(xiàn)了驅動胎肝發(fā)育和促進肝癌細胞免疫抑制的腫瘤-胚胎重編程模塊。美國研究人員應用單細胞RNA測序技術對膠質母細胞瘤近25,000個腫瘤細胞進行分析，發(fā)現(xiàn)該腫瘤存在四種可相互轉換的適應性細胞形態(tài)，解釋了為什么現(xiàn)有靶向藥物治療難以阻止其生長。高分辨空間組學技術的建立使研究人員能夠對三維空間里的組織器官進行系統(tǒng)性研究，耶魯大學研究人員發(fā)展的“DBiT-seq”技術（Deterministic Barcoding in Tissue for spatial omics sequencing，由樊榮團隊開發(fā)）可以同時完成組織切片的空間轉錄組和蛋白質組測序，空間分辨率接近單細胞分辨率。深圳華大生命科學研究院聯(lián)合全球機構開發(fā)的"Stereo-seq"技術分辨率可達500納米，研究人員利用該技術獲得了單細胞分辨率水平的小鼠器官形成時空圖譜。美國國立腫瘤研究所啟動的“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡”計劃，正是要從分子、細胞、組織器官等多個層次開展腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究。這些技術突破共同構成了從分子到細胞、從靜態(tài)到動態(tài)、從單一維度到多維度的全方位觀測能力。

數(shù)據(jù)整合：從統(tǒng)計證據(jù)到個體特征的精確醫(yī)學轉型

數(shù)據(jù)整合是連接技術驅動與數(shù)學建模的關鍵橋梁，強調多組學數(shù)據(jù)的系統(tǒng)性關聯(lián)分析，這直接支撐著從循證醫(yī)學到精確醫(yī)學的轉變。精確醫(yī)學把主要目標定位在從分子層面認識個體間的遺傳差異和表型差異，基本任務是尋找和確定標識個體特征的"生物標志物"。國際癌癥基因組項目"癌癥基因組圖譜"已經(jīng)進行了33種不同癌癥類型11,000名患者的基因組測序和其他種類生物分子數(shù)據(jù)的采集與分析。英國研究人員報道了腫瘤患者樣本規(guī)模最大的一項全基因組測序研究，通過比較19種癌癥類型12,222名患者的全基因組序列，揭示了58種過去未知的腫瘤基因組序列突變特征。研究顯示，不同個體在分子層面廣泛存在著個體間異質性，即使是同卵孿生的雙胞胎，基因組序列也不是完全一樣的。更具挑戰(zhàn)性的是細胞之間的內在異質性，正常成人胰島組織中的β細胞群體中存在4種亞型，這些不同亞型的β細胞對葡萄糖的響應有明顯差別。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞的內在異質性扮演了重要角色，中國研究人員通過基因測序技術分析發(fā)現(xiàn)，一個直徑約3.5厘米的肝癌組織擁有上億個突變，且不同肝癌細胞擁有的突變類型和數(shù)量不一樣。

數(shù)學建模：從定性分析到定量檢測的系統(tǒng)生物學方法

數(shù)學建模是通過計算模擬揭示生命系統(tǒng)動態(tài)規(guī)律的最終實現(xiàn)路徑，這體現(xiàn)了系統(tǒng)生物學中“干實驗”與“濕實驗”的緊密結合。生命復雜系統(tǒng)是高度非線性的復雜體系，具有異常復雜和難以預測的動力學行為。美國研究者對各種人類組織中12,000多個基因的表達水平與相應蛋白質表達水平進行定量比較，發(fā)現(xiàn)二者的一致性并不高。mRNA表達水平與蛋白質表達水平的關系是非線性的，受到細胞內外環(huán)境變化、細胞穩(wěn)態(tài)和狀態(tài)變化等各種因素的影響。P53蛋白存在濃度周期性振蕩的回路機制。當DNA損傷程度較輕時，p53濃度的周期性變化可誘導短暫的細胞周期阻斷，而當DNA損傷較為嚴重時，持續(xù)的p53脈沖則誘發(fā)細胞凋亡。復雜生理病理過程普遍存在著臨界現(xiàn)象，中國科學院陳洛南研究員建立的基于"動態(tài)網(wǎng)絡標志物"的臨界預測方法，可直接用于各種動態(tài)生物過程或復雜疾病發(fā)生發(fā)展的早期診斷。美國哥倫比亞大學系統(tǒng)生物學家卡里法納采用調控網(wǎng)絡的逆向工程思路，建立VIPER算法通過對腫瘤細胞轉錄組數(shù)據(jù)分析尋找腫瘤異常調控網(wǎng)絡中的"瓶頸因子"。在此基礎上發(fā)展的"多組學的主調控因子分析"方法，從不同腫瘤近10,000個樣本的多組學數(shù)據(jù)分析中找到了407個主調控因子。瑞士科學家提出的"TuPro"數(shù)據(jù)整合方案，通過將各種類型的生物分子大數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)整合，為每位腫瘤患者生成分子研究報告。這些數(shù)學建模方法使系統(tǒng)生物醫(yī)學能夠處理海量生物分子數(shù)據(jù)，并將不同種類生物分子大數(shù)據(jù)與生物影像以及健康醫(yī)療檔案等整合起來指導臨床實踐。

主講人介紹

主講人：朱景德，上海交通大學腫瘤研究所研究員、博士生導師。

安徽師范大學生物系學士，中國科學院上海細胞生物學研究所碩士，1985年獲英國格拉斯哥大學病理學博士學位。曾任癌基因及相關基因國家重點實驗室腫瘤表觀遺傳學和基因治療組課題負責人，研究方向為腫瘤基礎與轉化醫(yī)學，專注高效溶瘤腺病毒藥物產(chǎn)業(yè)化與臨床應用。

1980年赴英國格拉斯哥大學Beatson癌癥研究所攻讀博士學位，1985年后于美國華盛頓大學及英國格拉斯哥大學開展博士后研究。1985-1990年任中國科學院上海細胞生物學研究所PI，1990-2001年在英國科研機構擔任高級研究人員。2001-2014年任上海市腫瘤研究所癌基因國家重點實驗室PI。

朱景德教授長期從事生命科學研究，腫瘤基礎和應用研究和表觀遺傳和組學研究。曾經(jīng)擔任過國際表觀遺傳組學，AACR表觀遺傳組專家成員(2006-2011)，亞洲表觀遺傳組學聯(lián)盟創(chuàng)建人(2006)。 2018年，積科研生涯中的范式思考發(fā)起“集智同行動議”（Gathering wisdom to strive）系列會議（截至2025年已舉辦27屆）。近年來一直致力于推進復雜體系世紀的生命醫(yī)學: 復雜體系理論指導，充分使用優(yōu)質平臺技術，獲取優(yōu)質數(shù)據(jù)和對其的數(shù)學詮釋的高學科跨度的系統(tǒng)研究。目前通過”集智同行動議” 系列會議形式的表觀遺傳學，腫瘤轉化醫(yī)學，數(shù)學腫瘤學， 晝夜節(jié)律與疾病，合成生物學，人類細胞譜系，AI病理/空間多組學，生命復雜體系等重大生命科學議題高品質學術會議，推動高學科跨度，多學科整合，針對重大生物醫(yī)學問題的系統(tǒng)研究。

朱景德教授已在Cell、Nature Biotechnology等期刊發(fā)表論文60余篇，獲美國專利3項、國內專利4項。 擔任國際表觀遺傳組學專家組成員、亞洲表觀遺傳組學聯(lián)盟創(chuàng)建人，曾獲國家科技成果二等獎、上海市科技進步一等獎。

參考文獻

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9. The Human Tumor Atlas Network (HTAN) Collection: Exploring tumor evolution in time and space. Nature. 2024;634(8036):1178-1186. doi: 10.1038/s41586-024-08087-4. PMID: 39478210.

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讀書會在做什么

免疫復雜性讀書會，從2026年4月13日開始，每周一晚19：30，連續(xù)半年，聚焦免疫復雜性主題。

讀書會主題劃分為三個模塊：

【導言】生命科學范式漫談

由資深生命科學研究者朱景德教授激情暢談復雜系統(tǒng)范式對于生命科學研究的意義。

【機制解讀篇】

由中國學者敖平教授介紹基于普適的達爾文演化力學這個第一性原理發(fā)展起來內源性網(wǎng)絡理論在理解復雜生命現(xiàn)象中的應用；這部分的整體架構是以EVO-DEV-ECO框架展開的，邀請國內研究免疫機制演化和發(fā)育的頂尖團隊，分享他們的研究成果。同時對免疫機制的核心問題如免疫代謝、T細胞功能調控網(wǎng)絡、神經(jīng)-免疫的對話由長期關注此問題的資深學者展開探討。

范式轉換需以方法論為基礎，由在此領域深耕的青年才俊介紹干濕結合的生物學機制研究方法，免疫穩(wěn)態(tài)與免疫韌性是免疫健康的主旋律，我們也嘗試基于復雜科學視角嘗試對其進行解讀……

【數(shù)理建模篇】

數(shù)學本質上是一種對認知進行準確描述和具有很強邏輯性的語言，由通用的數(shù)學符號體系建立起來的數(shù)學語言作為科學基礎的工具為人類深化對自然界的認知起了不可或缺的作用，數(shù)學在不斷演化中發(fā)展，同時不斷拓展著人類的認知邊疆。

不少物理學家都曾感嘆數(shù)學不可思議的有效性，數(shù)學，尤其是對稱性思想在構建物理學宏偉大廈的過程中是不可缺少的工具。數(shù)學在科學發(fā)展史上的巨大作用，使得科學家們又嘗試以數(shù)學工具介入對生命現(xiàn)象的探索，但又難免惆悵：喟嘆其不可思議的無效性。

癌生物學家 Robert Weinberg 提出“數(shù)學能否幫助人們理解生物系統(tǒng)復雜行為的合理性”這樣一個極具挑戰(zhàn)的問題。應用數(shù)學家林家翹先生提出“20世紀的應用數(shù)學聚焦于物理學問題，21世紀的應用數(shù)學數(shù)學應致力解決生物學問題”，預示了數(shù)學與生命科學交叉融合的重要性。在數(shù)理建模篇，將由國內一流的數(shù)學生物學團隊介紹他們在這一領域的探索，側重于腫瘤免疫相互作用的數(shù)學建模，嘗試通過機理與數(shù)據(jù)驅動相結合的研究手段，采用微分方程組(隨機或確定性)并結合隨機模擬來描述腫瘤免疫響應的動力學演變過程。

虛擬細胞在當前AI高歌猛進的時代背景下似乎成了時代的寵兒——2026年伊始，最小人造細胞JCVI-syn3A的數(shù)字克隆取得新的進展——虛擬細胞精確復現(xiàn)了細胞分裂動力學周期和關鍵事件。虛擬細胞是理解生命現(xiàn)象的前沿領域，被寄希望應用于藥物研發(fā)和臨床藥理學領域。本次讀書會邀請到了首屆全球虛擬細胞大賽冠軍團隊百圖生科技術副總監(jiān)郭玉成博士，他將對該次突破性虛擬細胞建模的技術路線進行解讀，郭玉成博士目前已經(jīng)著手在實驗室復現(xiàn)此次虛擬細胞的動力學過程。

【工程技術篇】

這一模塊將從國藥之光康方生物雙抗類藥物的研發(fā)實踐開始，討論免疫調節(jié)工具研發(fā)的工程實踐，藥物的臨床驗證和優(yōu)化使用情況。最后聚焦到臨床痛點，宿主治療響應的評估與監(jiān)測，提高藥物有效率的聯(lián)合治療和系統(tǒng)管理策略。

模塊的設計初衷是希望通過系統(tǒng)回顧雙特異性抗體的研發(fā)邏輯、PD-1抑制劑的臨床藥理、免疫紊亂的抗炎治療、情緒應激與免疫應答之間的機制，結合幾個具體的典型案例，來討論：

宿主免疫對治療響應的監(jiān)控與控制，

如何優(yōu)化腫瘤免疫聯(lián)合治療方案？

進而在本模塊跨學科討論的基礎上回歸到第一性原理，探討新生物視角下臨床困境的出路和科學探索方向。

【總結】

由在腫瘤免疫學領域深耕20余年的張曉實教授主持討論，主題是“提高腫瘤免疫治療應答率的聯(lián)合用藥策略和系統(tǒng)管理框架”。

時間信息

2026年4月13日（周一）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，微信視頻號+集智俱樂部B站號同步直播，感興趣的朋友掃碼報名加入免疫復雜性讀書會后，可進入學員群進行交流。

直播信息

報名讀書會：

「免疫復雜性讀書會：范式、理論與工具」

，是一個以免疫現(xiàn)象為核心場景，以復雜科學為方法論，試圖整合機制研究、數(shù)理建模、研發(fā)和臨床實踐問題來思考21世紀生命科學認知范式轉型的跨學科研討社群。

講者們來自各自領域的一線前沿，將基于自己長期的工作積淀與思考展開演講，同時提供精要的參考文獻。

本讀書會將圍繞一個臨床問題——如何優(yōu)化以免疫治療為中心的控瘤策略？——來展開討論。

試圖以范式思考與理論建模視角，回歸到第一性原理的起點，去重構認知框架，激發(fā)對話與洞見。

發(fā)起人團隊認為，將免疫系統(tǒng)視為動態(tài)復雜適應性網(wǎng)絡，基于認知范式思考腫瘤免疫治療的瓶頸——或能對當前免疫治療的困境有所突破，構建出一套有效的聯(lián)合治療原則性框架，為臨床實踐提供指引。

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PS：

我們鼓勵圍繞系統(tǒng)腫瘤免疫學、系統(tǒng)生物學、復雜網(wǎng)絡與數(shù)學生物學及相關具體問題的深入探討。為保證討論質量，請避免發(fā)表脫離本期讀書會主題、缺乏實證基礎或過于空泛的哲學思辨類內容。

若討論內容明顯偏離主題，經(jīng)主持人提醒后仍未調整，為維護整體學習環(huán)境，我們將不得不將該成員請出討論群，并根據(jù)其實際參與進度，對未參與部分按比例辦理退費。

感謝您的理解與配合，讓我們共同營造一個專注、深入、有收獲的共學空間。

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