編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著全球人口老齡化加劇，如何延長“健康壽命”并精準(zhǔn)干預(yù)“生物學(xué)年齡”，已成為生物醫(yī)學(xué)的核心命題。

近日，南方科技大學(xué)呂宇軒研究員、電子科技大學(xué)鮮波副研究員、澳門科技大學(xué)朱健康院士及德國馬克斯·普朗克進化生物學(xué)研究所、萊布尼茲老齡化研究所、中國科學(xué)院營養(yǎng)與健康研究所等國內(nèi)外多家頂尖科研機構(gòu)的跨學(xué)科專家團隊（吉興坤、潘彥、雷家俊為共同第一作者），在國際衰老研究權(quán)威期刊AgeingResearch Reviews上發(fā)表了題為：High-Throughput Screening for Ageing and Age-Related Disease Drug Discovery: Advances and Challenges 的長篇綜述。

該綜述系統(tǒng)探討了利用線蟲、果蠅及非洲鳉魚等短壽命模型，結(jié)合自動化高通量篩選（HTS）與人工智能（AI）技術(shù)，在加速新型抗衰藥物（Geroprotectors）發(fā)現(xiàn)方面的最新突破、技術(shù)挑戰(zhàn)及臨床轉(zhuǎn)化路徑。

衰老是癌癥、心血管疾病及神經(jīng)退行性疾病共同的核心誘因。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)顯著延長了人類的平均壽命，但“健康壽命”（Health Span）卻未能實現(xiàn)同步增長，導(dǎo)致個體在晚年往往深陷失能與多病狀態(tài)。

在抗衰藥物研發(fā)管線中，傳統(tǒng)的細(xì)胞系模型難以模擬復(fù)雜的個體衰老，而斑馬魚、小鼠等脊椎動物模型雖具代表性，但其長達數(shù)年的壽命使得研發(fā)周期與成本極高。

本綜述聚焦于與人類衰老機制高度保守的短壽命模型：線蟲與果蠅，并重點探討了非洲鳉魚這一脊椎動物“新星”在橋接轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的關(guān)鍵作用，提出了一套整合多組學(xué)、自動化監(jiān)控與AI視覺推理的“抗衰藥物發(fā)現(xiàn)新范式”。

一、三大模型生物：抗衰藥物篩選的“先鋒隊”

為了彌補體外實驗與人體臨床之間的巨大鴻溝，研究人員正利用不同生物復(fù)雜度的模型構(gòu)建梯度篩選平臺（圖1）：

秀麗隱桿線蟲（C. elegans）：憑借 15-25 天的極短壽命及完全透明的身體，成為研究胰島素信號通路、線粒體應(yīng)激及蛋白穩(wěn)態(tài)的經(jīng)典首選模型。

黑腹果蠅（Drosophila）：擁有約 75% 的人類致病基因同源性。其 1-2 個月的壽命跨度，加之明確的性別差異與晝夜節(jié)律，使其成為研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道、肌肉衰老及性別特異性干預(yù)的理想平臺。

非洲鳉魚（Killifish）：作為實驗室中最短命的脊椎動物（4-6 個月），它完美填補了無脊椎動物與哺乳動物之間的空白，具備脊椎動物特有的適應(yīng)性免疫及復(fù)雜的組織再生能力。

二、從“手動計數(shù)”到“數(shù)智化監(jiān)測”

傳統(tǒng)的衰老研究依賴人工觀察，通量低且主觀性強。該綜述詳細(xì)介紹了 WormBot（線蟲機器人）、Lifespan Machine（壽命機器）及 DIAMonDS（果蠅個體活動監(jiān)測系統(tǒng)）等前沿硬件。

這些平臺集成了高通量攝像頭追蹤、微流控芯片和紅外傳感技術(shù)，實現(xiàn)了對成千上萬個實驗個體從出生到死亡的全生命周期自動化監(jiān)控。這種“無人值守”的檢測模式不僅極大提升了篩選通量，更確保了數(shù)據(jù)的客觀性與可重復(fù)性。

三、靶向衰老標(biāo)識：從“活得久”到“老得慢”

該綜述強調(diào)，現(xiàn)代篩選目標(biāo)已從單純的“延長壽命”轉(zhuǎn)向?qū)λダ蠘?biāo)志物（Hallmarks of Ageing）的深度干預(yù)：

原發(fā)性標(biāo)志物：利用熒光報告系統(tǒng)實時監(jiān)測體內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)（Proteostasis）失衡與氧化應(yīng)激水平。

拮抗性標(biāo)志物：動態(tài)追蹤線粒體形態(tài)演變（從網(wǎng)絡(luò)狀到碎片化），篩選精準(zhǔn)改善線粒體功能的代謝調(diào)節(jié)劑。

綜合性標(biāo)志物：

• “藍精靈”實驗： 通過腸道完整性受損導(dǎo)致的“全身藍色滲漏”表型，提前預(yù)判個體死亡風(fēng)險，成為評估腸道屏障與系統(tǒng)性炎癥的關(guān)鍵指標(biāo)。

• 行為組學(xué)追蹤：斯坦福大學(xué)等團隊開發(fā)的聯(lián)網(wǎng)自動化喂食系統(tǒng)，不僅能精確控制熱量攝入，還能開展復(fù)雜的視覺關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)實驗，從而評價藥物對脊椎動物認(rèn)知功能及社交行為的改善作用。

四、“反向轉(zhuǎn)化”策略：加速老藥新用

不同于傳統(tǒng)的“從實驗室到臨床”的線性邏輯，綜述特別強調(diào)了“反向轉(zhuǎn)化”（Reverse Translation）的巨大潛力。以二甲雙胍、SGLT2 抑制劑及 GLP-1 受體激動劑為例，這些藥物最初用于代謝性疾病，但在人群大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了顯著的抗衰老潛力。通過在短壽命模型中進行快速、高通量的機制驗證，研究者得以迅速厘清其是否通過保守的長壽通路（例如 AMPK 或 mTOR）發(fā)揮作用，極大地縮短了藥物從“臨床發(fā)現(xiàn)”到“機制確認(rèn)”再到“廣泛應(yīng)用”的周期。

未來的衰老藥物發(fā)現(xiàn)將是“干濕結(jié)合”的混合管線：從 AI 輔助的億級分子虛擬設(shè)計，到自動化機器人平臺的生物驗證，再到器官芯片的人體模擬。這一閉環(huán)系統(tǒng)正以前所未有的速度縮短研發(fā)周期，助力人類跨越“健康鴻溝”，向“健康老齡化”的目標(biāo)全速前進。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103124