最近，MIT 的科學家開發(fā)了一套叫 DefensePredictor 的 AI 模型，可以從細菌的基因組里快速找出那些隱藏的防御系統(tǒng)。

研究人員先用約 1.7 萬個細菌基因組訓練這個模型。他們給模型看了兩類蛋白質(zhì)：一類是約 1.5 萬個已知能抵抗病毒的防御蛋白，另一類是約 18.6 萬個負責日常家務的普通蛋白。通過反復比較這兩類蛋白的特征，比如基因長度、周圍的鄰居基因、DNA 序列里的特殊模式，AI 學會了快速區(qū)分誰是防御戰(zhàn)士，誰是普通居民。日前，相關論文發(fā)表在《科學》雜志上。

論文作者只有三位，他們分別是 MIT 博士生 Peter DeWeirdt、前 MIT 高級研究支持助理&目前在美國約翰霍普金斯大學讀博的 Emily Mahoney 以及 MIT 副教授 Michael Laub。其中，Peter DeWeirdt 還曾在輝瑞公司實習過。

（來源：Linkedin）

很多人都知道，細菌和病毒之間的戰(zhàn)爭，已經(jīng)打了數(shù)十億年。病毒是地球上數(shù)量最多的生物，每天能消滅 10% 到 25% 的細菌。為了活下來，細菌進化出了各種各樣的防御武器。

有些武器已經(jīng)被人類拿來用了，比如大名鼎鼎的 CRISPR 基因編輯工具，它最初就是從細菌的免疫系統(tǒng)里發(fā)現(xiàn)的。不過細菌的防御武器庫還遠沒有被人類摸清楚。

傳統(tǒng)方法找這些防御系統(tǒng)，就像大海撈針，要么盯著已知防御基因附近的區(qū)域猜，要么在實驗室里手動測試成千上萬個 DNA 片段，耗時又費力。

（來源：Science）

DefensePredictor 的秘密武器是一個叫 ESM2 的蛋白語言模型。它能把每個蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換成一組數(shù)字，就像給蛋白質(zhì)拍了張 X 光片，抓住了它的關鍵特征。模型不僅看目標蛋白自己，還看它前后各兩個鄰居，因為防御基因經(jīng)常喜歡扎堆住在一起。

利用這些信息，模型能在幾分鐘內(nèi)掃描完一個細菌的全部基因組，找出最有可能的防御系統(tǒng)候選者。DefensePredictor 正是通過這種觀察蛋白質(zhì)的社交圈，來判斷它是不是防御戰(zhàn)士。而假如換成以前的做法，這可能需要好幾個月。

為了檢驗這套系統(tǒng)到底準不準，研究團隊做了一個實驗。他們用 DefensePredictor 掃描了 69 株不同的大腸桿菌，找出了 624 個被預測為防御相關的蛋白簇，其中超過 100 個跟已知的細菌免疫系統(tǒng)沒有任何關系。

（來源：Science）

研究人員從中挑選了 94 個進行實驗室驗證，把它們克隆進大腸桿菌細胞里，然后用 24 種不同的病毒去攻擊。結(jié)果有 42 個系統(tǒng)成功保護了細菌，驗證率達到了 45%。模型給出的預測分數(shù)跟實驗驗證率高度相關，分數(shù)越高，越有可能是真的防御系統(tǒng)。這也意味著 AI 的預測是可靠的，可以大大縮小科學家需要手動測試的范圍。

此外，有些系統(tǒng)用的蛋白結(jié)構(gòu)，以前從未在防御中被驗證過。比如一個叫 DS-8 的系統(tǒng)，它攜帶的金屬磷酸酶結(jié)構(gòu)域跟人類免疫系統(tǒng)中的某個蛋白長得很像，人類用那個蛋白來調(diào)節(jié)自身的抗病毒信號通路。這說明細菌和人類的免疫系統(tǒng)在進化上可能有著共同的古老根源。

（來源：Science）

另一個叫 DS-11 的系統(tǒng)，用一種叫 CBS 的結(jié)構(gòu)域來感應細胞內(nèi)的能量分子，然后激活自身的殺傷功能。還有的系統(tǒng)把核酸酶拆成了兩半，這種分體式設計有可能被開發(fā)成需要特定信號才能激活的基因編輯工具，故在生物技術領域有著巨大的潛力。

這套模型的潛力還遠遠沒有挖盡。當研究人員把 DefensePredictor 應用到 1,000 種不同的微生物上時，它識別出了近 3,000 個與任何已知細菌免疫系統(tǒng)都不相似的蛋白簇。這些發(fā)現(xiàn)意味著大腸桿菌以及其他細菌所攜帶的抗病毒防御系統(tǒng)，比我們之前以為的要豐富得多。

在 3,000 株大腸桿菌和志賀氏菌的基因組分析中，平均每株細菌能預測出 32 個防御基因，而傳統(tǒng)工具只能找到 6 個。目前，研究團隊已經(jīng)把 DefensePredictor 作為開源工具提供給全球的科學界，并且會隨著新數(shù)據(jù)的到來持續(xù)優(yōu)化它。

（來源：Science）

一直以來，基因編輯領域一直在尋找比 Cas9 更小巧、更精準的工具，這些新發(fā)現(xiàn)的防御系統(tǒng)里藏著大量未被開發(fā)的核酸酶和新型工作機制。Cas9 雖然強大，但它個頭比較大，進入細胞不太方便。

如果能從這些新系統(tǒng)里找到更迷你的核酸酶，基因治療就會變得更安全、更高效。研究人類免疫系統(tǒng)的科學家也可以從中追溯關鍵免疫元件的進化源頭，比如人類體內(nèi)用來感知病毒 DNA 的 cGAS 蛋白，它的祖先可能就藏在某種細菌的防御系統(tǒng)里。

制藥領域有可能把這些新型系統(tǒng)改造成針對病原菌的精準抗菌藥�，F(xiàn)在很多細菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性，如果能把細菌自己的防御武器改造成攻擊它們的工具，就有望解決耐藥菌的難題。

而 DefensePredictor 的出現(xiàn)，讓原本需要數(shù)月甚至數(shù)年的篩選工作，縮短到了幾分鐘。未來，隨著更多新數(shù)據(jù)的加入，這套模型還會變得更聰明，幫我們找到更多細菌的秘密武器。

參考資料：

相關論文 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924

倉庫 https://github.com/PeterDeWeirdt/defense_predictor

https://www.linkedin.com/in/peter-deweirdt/

https://www.linkedin.com/in/emimahoney/

https://www.linkedin.com/in/michael-laub-1a7668106/

運營/排版：何晨龍