界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣

對于雜合型家族性高膽固醇血癥患者而言，終身服藥的命運，或許正在迎來改變。

今年3月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院夏強院士團(tuán)隊在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表全球首個運用肝臟靶向體內(nèi)堿基編輯技術(shù)，治療雜合型家族性高膽固醇血癥的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果——通過一次靜脈輸注，精準(zhǔn)沉默肝臟中的PCSK9基因，6例患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降幅超50%，且療效持續(xù)穩(wěn)定。

這項主要研究者、仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科副主任醫(yī)師萬平向界面新聞分享了這項最新的研究成果，以及自己作為肝臟外科醫(yī)生，如何關(guān)注到基因治療的心路歷程。

這項起點可追溯至2022年的研究，動機有點叛逆——一群每年經(jīng)手?jǐn)?shù)百臺肝移植的外科醫(yī)生，希望能給患者用上肝移植以外的治療方式。

仁濟(jì)醫(yī)院肝外科在國內(nèi)赫赫有名，其每年的肝移植數(shù)量居全國首位，兒童肝移植量更是全球第一。

萬平告訴界面新聞，仁濟(jì)的肝移植中心至今已完成4000多例兒童肝移植，其中400多例是遺傳代謝性肝病，但在這些患者中，部分患者肝臟僅是存在基因突變導(dǎo)致的功能問題，肝臟結(jié)構(gòu)還是好的，于是他便開始思考——是否可以改變基因，讓患者免于肝移植手術(shù)。

作為深耕兒童肝移植臨床一線的外科副主任醫(yī)師，萬平接觸過20多種不同的遺傳代謝性疾病。這些疾病雖然表現(xiàn)各異，卻有一個共同特征——都是由肝臟單基因突變引起。

這也為他明確了思考方向——如果切除病變肝臟、通過移植換肝是一種方案，那能否更往前一步，通過修復(fù)單個引發(fā)問題的基因，來治愈患者。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科主任副醫(yī)師萬平，界面新聞張涵嫣拍攝

但用修復(fù)基因的方式來治療遺傳代謝性肝病并不容易。

基因治療并非新事物，但其發(fā)展歷程也證明了它的實現(xiàn)難度。1999年，18歲的Jesse Gelsinger因載體毒性引發(fā)多器官衰竭去世，行業(yè)猛然驚醒——安全性是基因治療必須跨越的一道門檻，不然一切皆是空談。

而肝臟的生理特性使基因治療難上加難。比如，肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官，肝細(xì)胞數(shù)量龐大，代謝通路需較高比例的細(xì)胞功能正常才能維持平衡。又如，肝臟再生能力雖為進(jìn)化優(yōu)勢，卻容易稀釋基因治療效果。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2025年。堿基編輯聯(lián)合脂質(zhì)納米顆粒（LNP）成為新策略——脂質(zhì)納米顆粒像快遞包裹一般，將編輯工具mRNA遞送進(jìn)肝細(xì)胞修正DNA，隨后自我降解，但永久改寫基因序列。

這套方案也解決了既往的一些安全性瓶頸問題，比如無需數(shù)百億病毒顆粒避免高劑量毒性、脂質(zhì)納米顆粒不引發(fā)預(yù)存免疫等。

不過，基因治療的核心技術(shù)難題依舊，因為摧毀基因容易，修復(fù)基因很難。

萬平用了一個比喻——就像一架飛機，如果要讓它飛不起來，弄壞一個螺絲釘足矣；但要是飛機已經(jīng)壞了，想要它順利飛行，首先要找到其失控原因，其次要精準(zhǔn)修復(fù)每損傷部位，這比弄壞一個螺絲釘要麻煩許多。

更棘手的是，同一疾病的突變類型多達(dá)數(shù)百種，逐種修復(fù)既不現(xiàn)實也不經(jīng)濟(jì)。

萬平團(tuán)隊選擇了"代謝旁路"策略——不直接修復(fù)壞掉的A基因，而是通過摧毀B基因，來彌補A基因的功能缺失。這好比主干道堵車時，去疏通一條輔路，讓車流重新暢通。

萬平在詢問患者入組情況，界面新聞張涵嫣拍攝

這項策略在家族性高膽固醇血癥（FH）得到了實驗機會。

仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊發(fā)布在《自然·醫(yī)學(xué)》的文章正是狙擊了此類疾病，具體是雜合型家族性高膽固醇血癥（雜合型FH/HeFH）。

家族性高膽固醇血癥是一種常染色體顯性遺傳的脂質(zhì)代謝疾病，以顯著升高的低密度脂蛋白膽固醇和早發(fā)心血管疾病為核心特征。

這類疾病的核心缺陷在于LDL受體功能缺陷，它會導(dǎo)致肝臟無法有效清除血液中的LDL顆粒，也就是低密度脂蛋白顆?！鋽y帶膽固醇，也就會導(dǎo)致膽固醇在血管壁沉積。

并且，家族性高膽固醇血癥是一種比較常見的遺傳病，在每300至400人中，就會有一名雜合型（HeFH）患者；另一種疾病分型純合型則極為罕見，發(fā)病率約1/16萬至1/20萬，發(fā)病情況也更兇險。

基于中國人口基數(shù)，雜合型患者約在300萬至450萬之間。若不及時干預(yù)，雜合型患者約半數(shù)在45歲前即可發(fā)展為冠心病等動脈粥樣硬化性心血管疾病；純合型則進(jìn)展更快，幼年期即可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

研究團(tuán)隊選的那條輔路，叫做PCSK9基因。

PCSK9的正常功能是與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，引導(dǎo)LDLR進(jìn)入溶酶體降解，使得肝細(xì)胞表面LDLR減少，削弱對血液中LDL顆粒的清除，最終導(dǎo)致血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，膽固醇在血管壁沉積，產(chǎn)生動脈粥樣硬化。

如果把肝臟想象成一個廢棄物處理工廠，血液中的LDL-C是需要被清理的垃圾，PCSK9通過破壞工廠里的垃圾抓手LDLR，來干擾垃圾清理；反之，破壞PCSK9就能保護(hù)這些抓手，提升清理效果。

當(dāng)然，PCSK9是治療高膽固醇血癥的經(jīng)典靶點，已有一系列藥物圍繞該靶點起效，國內(nèi)該領(lǐng)域藥物開發(fā)進(jìn)展迅速。

2018年，安進(jìn)公司的依洛尤單抗（瑞百安）成為中國首個獲批的PCSK9抑制劑。2023年，信達(dá)生物的托萊西單抗（信必樂）作為國內(nèi)首個自主研發(fā)的全人源單抗獲批；同期，諾華英克司蘭鈉（樂可為）以siRNA技術(shù)實現(xiàn)半年一針的超長效給藥。

2024年至2025年初，康方生物、君實生物、恒瑞醫(yī)藥三家國產(chǎn)單抗相繼上市。目前，國內(nèi)在售的PCSK9抑制劑已達(dá)六款。而在創(chuàng)新藥進(jìn)醫(yī)保后，產(chǎn)品年治療費用從早期的數(shù)萬元降至千元級別，患者可及性也在提升。

但即便如此，降脂治療的長期依從性依舊是問題。一項來自諾華公司的數(shù)據(jù)顯示，PCSK9單抗類藥物長期依從性僅為10%-20%，6個月中斷率高達(dá)86%。

會出現(xiàn)依從性問題的原因也很簡單——即使要終身用藥，也沒人想一直打針。一位參與試驗的患者曾對萬平表示，他不想終身吃藥和打針，如果能一針解決問題，就愿意嘗試。

從研究結(jié)果來看，這位患者所期待的一針解決問題得到了初步驗證。至少，在入組的6例患者身上是如此。

萬平與患者交談，界面新聞張涵嫣拍攝

文章顯示，本次臨床試驗共納入6例患者，分為0.2、0.4、0.6 mg/kg三個劑量組開展研究；在接受治療后的24周，0.6mg/kg的高劑量組患者血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平平均降低52.3%，降脂療效持續(xù)穩(wěn)定。

安全性方面，患者出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、肌痛等輸注相關(guān)反應(yīng)，均在24小時內(nèi)自行緩解；部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶暫時性波動，但在短期內(nèi)恢復(fù)了正常；臨床試驗中沒有特別嚴(yán)重的不良事件，更沒有患者因不良事件退出。

這意味著，這項研究初步從有效性、安全性兩大維度驗證了該基因治療手段的臨床價值。

當(dāng)然，這項研究尚處早期。仁濟(jì)醫(yī)院公眾號顯示，研究團(tuán)隊將對受試者開展長達(dá)15年的隨訪以監(jiān)測遠(yuǎn)期療效，并持續(xù)優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒配方，推動其向成熟臨床應(yīng)用邁進(jìn)。

萬平告訴界面新聞，該研究的核心價值是證明了基因編輯療法治療肝臟疾病可行。

進(jìn)一步理解，其振奮人心之處在于，因單基因突變引起的肝臟代謝功能異常遺傳病在種類上不少，如家族性高膽固醇血癥屬于脂質(zhì)代謝障礙，另有其他障礙，理論上，若是針對家族性高膽固醇血癥的堿基編輯療法可行，這類疾病中部分病種也可探索類似治療路徑。

萬平透露，團(tuán)隊已著手嘗試用基因編輯治療原發(fā)性高草酸尿癥I型——一種罕見的遺傳病，患者因肝臟代謝缺陷導(dǎo)致草酸鈣結(jié)石，最終需要肝腎聯(lián)合移植。

他認(rèn)為，在更長遠(yuǎn)的愿景中，基因治療的可能性還有很多，比如或許還能解決移植后的免疫耐受難題，讓患者擺脫終身服藥。如他所言，基因編輯是生命科學(xué)的下一場革命，而人類已經(jīng)站到了門口。