CTLA-4是人類首個成功成藥的免疫檢查點靶點，由此開啟了腫瘤免疫治療的大幕。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了James P. Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們通過抑制負性免疫調(diào)節(jié)機制開創(chuàng)癌癥免疫療法的貢獻。早在1996年，Allison團隊便首次系統(tǒng)性證實CTLA-4是T細胞活化過程中的關(guān)鍵“剎車”分子，并提出通過抗體阻斷CTLA-4可以解除這種抑制信號，重新激活機體對癌細胞的免疫攻擊[1]。

這一理論最終催生了首個免疫檢查點抑制劑（ICI）藥物——伊匹木單抗于2011年獲批上市，標志著腫瘤免疫治療時代的正式到來。然而，第一代CTLA-4藥物在驗證療效的同時，也暴露出劑量限制性毒性等問題。高效與高毒幾乎成為這一靶點的“雙面標簽”。在過去十年中，CTLA-4更多是以“搭檔”的身份出現(xiàn)在PD-(L)1聯(lián)合治療方案或雙/多抗藥物設(shè)計中，成為強化免疫應(yīng)答的重要一環(huán)。但如何在保留其強效抗腫瘤活性的同時，實現(xiàn)更安全、更精準的調(diào)控，始終是這一靶點迭代的核心命題。

去年10月，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎表彰三位免疫學(xué)家關(guān)于調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）外周免疫耐受機制的研究，CTLA-4的研發(fā)熱度也再次走向高潮。近日，基石藥業(yè)公開了PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009的專利，揭示了其創(chuàng)新設(shè)計，為CTLA-4這一經(jīng)典靶點提供了新的藥物開發(fā)思路。借此契機，我們也可以重新審視CTLA-4在腫瘤免疫治療中的定位，以及圍繞這一靶點的研發(fā)邏輯如何在爭論與實踐中不斷演進。

CS2009的抗體結(jié)構(gòu)（來源：WO2026067794）[2]

CTLA-4：腫瘤免疫治療繞不開的關(guān)鍵開關(guān)

想要理解CTLA-4靶點在抗腫瘤藥物開發(fā)中的重要性，首先需要全面了解CTLA-4在免疫系統(tǒng)中的角色。

CTLA-4主要在效應(yīng)T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）上表達，與共刺激受體CD28共享同一組配體——B7分子（CD80/CD86），但二者觸發(fā)的信號截然相反。前者與之結(jié)合后“踩下免疫剎車”，抑制T細胞激活和增殖；而后者與之結(jié)合后則“踩下免疫油門”，促進T細胞激活和增殖[3,4]。這種競爭關(guān)系構(gòu)成了免疫系統(tǒng)調(diào)控的第一道關(guān)鍵開關(guān)。

CTLA-4和CD28與B7的結(jié)合[5]

更為復(fù)雜的是，Treg細胞上的CTLA-4還可通過跨內(nèi)吞作用（trans-endocytosis）直接從抗原呈遞細胞（APC）表面“拿走”B7分子，從源頭削弱T細胞獲得共刺激信號的機會[6,7]。也就是說，CTLA-4不僅自己踩剎車，還會拆掉別人的油門。

這些特性使得CTLA-4成為了腫瘤免疫治療的重要靶點，但也注定了以它為靶點的藥物開發(fā)不會是一道簡單的選擇題。

伊匹木單抗和替西木單抗兩款抗腫瘤CTLA-4藥物已經(jīng)在臨床研究中持續(xù)證實，靶向抑制CTLA-4有著顯著的臨床價值，并且可作為其他腫瘤免疫療法的強力搭檔。

PD-1+CTLA-4的組合策略最為成熟。這一組合最突出的益處在于療效的持久性。臨床研究顯示，在PD-L1≥1%非小細胞肺癌（NSCLC）人群中，PD-1+CTLA-4組合療法的中位緩解持續(xù)時間（DOR）長達23.2個月，遠超化療組（6.2個月）和PD-1單藥組（15.5個月）[8]；在肝細胞癌（HCC）人群中，這一組合的中位DOR更是長達34.3個月，遠超樂伐替尼或索拉非尼組（12.9個月）[9]。

持久的緩解最終可以轉(zhuǎn)化為更高的生存獲益。CTLA-4藥物與PD-1藥物聯(lián)用時，可以延長不同類型腫瘤患者的總生存期（OS）[10,11]。

（醫(yī)藥魔方整理）

更重要的是，PD-1+CTLA-4組合療法具有強大的“拖尾效應(yīng)”及去化療潛力。在CheckMate227研究中，無論PD-L1表達水平如何，納武利尤單抗+伊匹木單抗方案均可提高NSCLC患者的長期生存獲益[12]，并且是當(dāng)前為數(shù)不多能夠為PD-L1<1%人群帶來持久獲益的無化療方案。

CheckMate227研究6年隨訪數(shù)據(jù)

然而，顯著療效的另一面是高毒性的隱憂——對免疫系統(tǒng)的過度激活可能會導(dǎo)致不可控的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE），這一矛盾推動著新一代CTLA-4藥物向更精細化調(diào)控方向演進。

天花板未至，CTLA-4有不同玩法

CTLA-4的臨床價值已被第一代藥物充分驗證，但療效背后的毒性問題，也使得“高效低毒”成為了新一代CTLA-4藥物開發(fā)的核心目標。

這一轉(zhuǎn)變首先源于學(xué)術(shù)界對CTLA-4抗腫瘤機制認知的深化。圍繞CTLA-4究竟如何發(fā)揮抗腫瘤作用，兩種主流假說逐漸成形：①抗體占據(jù)CTLA-4后，阻止其與B7配體結(jié)合，從而解除其對T細胞的抑制，使得CD28能夠正常傳遞T細胞活化信號，促進T細胞激活和增殖；②Treg細胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中富集，具有抗體依賴性細胞毒性（ADCC）作用的抗體，可能通過召喚自然殺傷（NK）細胞等“援軍”清除Treg細胞，從而瓦解免疫抑制屏障。

伊匹木單抗最初基于“信號阻斷”邏輯設(shè)計，但后續(xù)研究揭示，Treg細胞清除機制也參與其中——其IgG1結(jié)構(gòu)的Fc片段天然具備ADCC作用[13,14]。這一發(fā)現(xiàn)直接推動了后續(xù)CTLA-4抗體設(shè)計方向的分化，形成了兩條相對清晰的技術(shù)路線。

路線一選擇保留甚至強化ADCC作用，并輔以空間限制手段[15,16]降低外周毒性。這一派的核心思路是“保留殺傷力，但限定作戰(zhàn)范圍”。例如Gotistobart通過pH選擇性設(shè)計使抗體在酸性的TME環(huán)境中優(yōu)先發(fā)揮作用，從而靶向清除TME內(nèi)的Treg細胞，同時保留TME外CTLA-4活性，降低全身副作用。不過，其3級及以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率高達42.2%[17]，提示精準把控TME內(nèi)外選擇性這條路線仍然有不小的優(yōu)化空間。

來源：BioNTech JPM 2026大會PPT

路線二則選擇弱化或者舍棄ADCC功能，通過多抗或多靶點設(shè)計實現(xiàn)功能重構(gòu)。這一派不再依賴直接清除Treg細胞，而是通過阻斷CTLA-4信號并結(jié)合空間選擇性策略，阻止Treg細胞正常發(fā)揮免疫抑制功能，功能上起到類似清除Treg細胞的效果。卡度尼利單抗[18,19]和Volrustomig[20]等PD-1/CTLA-4雙抗藥物都屬于這一思路的實踐。

（醫(yī)藥魔方整理）

兩條路線并無絕對優(yōu)劣之分，但回應(yīng)的是同一個問題：如何在激活免疫與控制毒性之間找到更優(yōu)解。在尚未摸到天花板之前，哪一條路徑能夠率先給出令人信服的臨床答案，仍有待驗證。

CS2009的三靶設(shè)計：一種新的平衡嘗試

在上述技術(shù)路線演進的背景下，基石藥業(yè)的PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009提供了一個頗具特色的設(shè)計案例。該藥物并非簡單地在ADCC功能上做“加減法”，而是試圖通過多靶點協(xié)同架構(gòu)，在空間選擇性與功能分配上構(gòu)建一套新的平衡機制。

從結(jié)構(gòu)來看，CS2009是一種“2+1+1”不對稱三特異性抗體：PD-1臂和CTLA-4臂均為單價scFv結(jié)構(gòu)，VEGF臂則為雙價Fab結(jié)構(gòu)。此外，F(xiàn)c片段雖來源于人IgG1骨架，但通過引入LALA突變（L234A/L235A）完全沉默了ADCC效應(yīng)功能。

該設(shè)計的第一個關(guān)鍵點在于VEGF臂的引入。CS2009對VEGF-A具有強結(jié)合力，通過與VEGF-A二聚體交聯(lián)形成聚集體，增強藥物對PD-1/CTLA-4共表達免疫細胞的結(jié)合親和力，使其能夠優(yōu)先結(jié)合這類細胞。在此基礎(chǔ)上，CS2009的免疫檢查點抑制活性得到大幅提升，能夠有效重新激活腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的免疫功能并促進其增殖。這種基于TME特征的錨定策略，不僅顯著增強了腫瘤靶向性，也為減少全身暴露提供了落點。

來源：基石藥業(yè)2025年報PPT

第二個關(guān)鍵點，或許也是更具巧思的設(shè)計，在于CTLA-4端的單價低親和力結(jié)構(gòu)。背后的邏輯在于，CTLA-4與CD28都通過與B7配體的雙價結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能，而CS2009的CTLA-4臂為單價結(jié)構(gòu)，在外周環(huán)境中無法完全阻斷B7分子與CTLA-4的相互作用，從而在一定程度上維護了外周免疫穩(wěn)態(tài)，有效降低了全身副作用風(fēng)險。而在TME中，借助VEGF臂實現(xiàn)的局部靶點富集，CS2009對CTLA-4的結(jié)合力得以恢復(fù)，免疫激活功能并未被犧牲。

來源：基石藥業(yè)2025年報PPT

這一設(shè)計得到了細胞水平實驗數(shù)據(jù)的支持。在CTLA-4單陽性外周T細胞上，CS2009無法阻斷B7與CTLA-4的相互作用，但能強效阻斷PD-1/CTLA-4雙陽性細胞的信號傳導(dǎo)，并且阻斷能力顯著優(yōu)于PD-1+CTLA-4聯(lián)用方案。

來源：基石藥業(yè)2024年報PPT

這種設(shè)計思路可以概括為——不追求在每一個位點都“打滿”，而是讓藥物在該發(fā)揮作用的地方集中火力，在不該干預(yù)的地方適度退讓。

早期臨床數(shù)據(jù)為其設(shè)計理念提供了初步驗證。在I/O經(jīng)治、驅(qū)動基因（AGA）陰性的二線及后線NSCLC患者中，CS2009單藥治療的客觀緩解率（ORR）達到25%，疾病控制率（DCR）為58%，展現(xiàn)出克服PD-(L)1耐藥的潛力。而在更具挑戰(zhàn)性的一線治療場景中，PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者經(jīng)CS2009單藥治療后，ORR高達90%，DCR更是達到100%。這組數(shù)據(jù)雖樣本量有限，但信號強度足以引起關(guān)注。

CS2009的抗腫瘤活性并不局限于肺癌。在其他被視為“冷腫瘤”的瘤種中，CS2009單藥同樣展現(xiàn)出了治療潛力。在非透明細胞腎細胞癌（nccRCC）患者中，ORR達到40%，DCR達到100%；在軟組織肉瘤（STS）患者中，ORR為33.3%，DCR為66.7%。這些跨癌種數(shù)據(jù)為CS2009今后擴大適用范圍提供了可能性。

安全性方面的數(shù)據(jù)或許更能體現(xiàn)CS2009的設(shè)計初衷。臨床數(shù)據(jù)顯示，CS2009組患者的3級及以上TRAE發(fā)生率僅為23%，3級及以上irAE發(fā)生率僅為12.4%，3級及以上VEGF相關(guān)TRAE的發(fā)生率更是低至4.4%。更重要的是，在臨床試驗中未觀察到傳統(tǒng)CTLA-4+PD-(L)1方案中頻發(fā)的嚴重毒性。

當(dāng)然，需要審慎指出的是，這些數(shù)據(jù)來自早期臨床階段，樣本量和隨訪時間均有限，其最終的獲益-風(fēng)險比仍有待大規(guī)模臨床研究的檢驗。而這一步已在推進中——基石藥業(yè)決定在今年啟動全球多中心III期臨床試驗，重點布局NSCLC、結(jié)直腸癌（CRC）、小細胞肺癌（SCLC）等適應(yīng)癥，加速其全球開發(fā)進程。

結(jié)語

CTLA-4藥物的研發(fā)進化史是科學(xué)界對免疫系統(tǒng)認知不斷深化并修正的過程。從最初簡單地“解除剎車”，到探索如何在TME內(nèi)外實現(xiàn)精細調(diào)控，CTLA-4的開發(fā)邏輯已從強力激活免疫逐步演變?yōu)榫珳手厮苊庖咂胶狻?/p>

在多抗技術(shù)與蛋白工程日趨成熟的當(dāng)下，CTLA-4正在經(jīng)歷第二輪進化。CS2009以三靶協(xié)同和單價低親和力設(shè)計給出了自己的解法，早期數(shù)據(jù)令人鼓舞，但最終答案仍需在更大規(guī)模的臨床驗證中揭曉。

對于CTLA-4這一經(jīng)典靶點而言，故事遠未結(jié)束，而是剛剛翻到更精彩的章節(jié)。

- 上下滑動查看參考資料 -

[1] Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade.Science. 1996; 271(5256):1734-1736. doi:10.1126/science.271.5256.1734.

[2] https://patentscope2.wipo.int/search/en/WO2026067794

[3] CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995; 182 (2):459–465. doi:10.1084/jem.182.2.459.

[4] Coexpression and functional cooperation of CTLA-4 and CD28 on activated T lymphocytes. J Exp Med. 1992; 176(6):1595-604. doi: 10.1084/jem.176.6.1595.

[5] Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013; 13(4):227-242. doi: 10.1038/nri3405.

[6] CTLA-4 Control over Foxp3 Regulatory T Cell Function+. Science. 2008; 322(5899):271-275. doi:10.1126/science.1160062.

[7] CTLA-4–mediated transendocytosis of costimulatory molecules primarily targets migratory dendritic cells. Science Immunology. 2019. 4(35): eaaw0902. doi: 10.1126/sciimmunol.aaw0902.

[8] Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019; 381(21):2020-2031. doi: 10.1056/NEJMoa1910231.

[9] Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2026; 44(2):LBA479.

doi: 10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.LBA479.

[10] Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2025; 392:11-22. doi: 10.1056/NEJMoa2407417.

[11] Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular

carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2025; 405(10492):1851-1864. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00403-9.

[12] OA14.03 Six-year Survival and HRQoL Outcomes with 1L Nivolumab + Ipilimumab in Patients with Metastatic NSCLC from CheckMate227. Journal of Thoracic Oncology. 2023; 18(11):S76-S77. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.07.

[13] Ipilimumab-dependent cell-mediated cytotoxicity of regulatory T cells ex vivo by nonclassical monocytes in melanoma patients. PNAS. 2015; 112(19):6140-6145. doi: 10.1073/pnas.1417320112.

[14] Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti–CTLA-4 therapy against melanoma. J Exp Med. 2013; 210 (9):1695–1710. doi.org/10.1084/jem.20130579.

[15] Preserving the CTLA-4 Checkpoint for Safer and More Effective Cancer Immunotherapy. Trends Pharmacol Sci. 2020; 41(1):4-12. doi: 10.1016/j.tips.2019.11.003.

[16] Abstract 1853: A novel anti-CTLA-4 checkpoint inhibitor prodrug to address on-target off-tumor toxicity for cancer immunotherapy. Cancer Res. 2021; 81(13_Supplement):1853. doi:10.1158/1538-7445.AM2021-1853.

[17] https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-and-oncoc4-announce-clinically-meaningful-overall

[18] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023; 15(1):2180794. doi: 10.1080/19420862.2023.2180794.

[19] Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): a randomized, double-blind, phase 3 trial. AACR 2024.

[20] Design and Efficacy of a Monovalent Bispecific PD-1/CTLA4 Antibody That Enhances CTLA4 Blockade on PD-1+ Activated T Cells. Cancer Discov. 2021; 11(5):1100-1117. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1445.

Copyright ? 2026 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 免責(zé)申明：本微信文章中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為決策內(nèi)容，醫(yī)藥魔方不對任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。