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醫(yī)藥一哥這次要玩真的了。

烏司奴單抗用十年時(shí)間證明了一件事：在自免領(lǐng)域，適應(yīng)癥的廣度才是重磅藥物的真正天花板。從銀屑病出發(fā)，拿下克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC），2018年銷售額躍至52億美元，成為了自免賽道的教科書級(jí)范本。

今天，恒瑞醫(yī)藥正在用SHR-1139嘗試復(fù)刻這條路徑——但它手里拿的不是一張follow牌，而是一張全球迄今無人打出過的雙靶組合牌：IL-23p19 × IL-36R。

這個(gè)組合的邏輯并不復(fù)雜：IL-23p19管住"縱火犯"（Th17軸的適應(yīng)性炎癥），IL-36R修復(fù)"防火墻"（皮膚與黏膜屏障）。兩條通路在銀屑病和IBD中高度活躍、相互放大。單靶抑制存在系統(tǒng)性"補(bǔ)償逃逸"風(fēng)險(xiǎn)，雙靶協(xié)同才是這個(gè)分子的“王炸點(diǎn)”。

一哥對(duì)這個(gè)分子可以說充滿信心，據(jù)在China summit 2026摩根士丹利關(guān)于恒瑞表態(tài)的研報(bào)提到：此前拒絕了MNC對(duì)SHR-1139的收購要約，公司正在考慮自主推進(jìn)該藥物的三期MRCT。

01

這次雙靶點(diǎn)真的不一樣

這是一條看起來毫無新意的賽道。中國銀屑病患者超過700萬，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)95億美元，CAGR約27%——數(shù)字相當(dāng)誘人。但治療格局的迭代速度同樣驚人：TNF-α抑制劑打開了生物制劑的大門，IL-17A抗體（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）進(jìn)一步提升了療效，IL-23p19則以更精準(zhǔn)的上游切入點(diǎn)完成了新一輪迭代。

國內(nèi)IL-23p19賽道的競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入白熱化階段。強(qiáng)生的Tremfya（古塞奇尤單抗）和艾伯維的Skyrizi（瑞莎珠單抗）均已在中國上市；信達(dá)生物的匹康奇拜正在推進(jìn)上市申請(qǐng)；康方生物的依若奇于2025年4月剛剛獲批。加上勃林格殷格翰的spesolimab（靶向IL-36R，主攻膿皰型銀屑?。@條賽道的"蛋糕"早已被瓜分得所剩無幾。

在這個(gè)格局里，一款follow的IL-23p19單抗根本沒有出路。但SHR-1139的答案，是兩個(gè)靶點(diǎn)。

SHR-1139的差異化來自兩個(gè)靶點(diǎn)的生物學(xué)協(xié)同：

IL-23p19是適應(yīng)性免疫上游的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。IL-23細(xì)胞因子通過p19亞基驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞的分化與擴(kuò)增，Th17細(xì)胞釋放IL-17A、IL-22等效應(yīng)分子，在皮膚和腸道中引發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)。阻斷IL-23p19，等于切斷了這場(chǎng)"火災(zāi)"最上游的引火源。

IL-36R則是另一條通路的關(guān)鍵受體。IL-36信號(hào)激活皮膚與黏膜上皮細(xì)胞，破壞物理屏障完整性，與先天免疫的炎癥級(jí)聯(lián)相互放大。勃林格殷格翰的spesolimab（單靶IL-36R抑制劑）已在膿皰型銀屑?。℅PP）中獲批上市，并完成UC II期RCT，獨(dú)立驗(yàn)證了這條通路在皮膚和腸道炎癥中的生物學(xué)相關(guān)性。

兩條通路的交叉激活，正是單靶策略面臨"補(bǔ)償逃逸"風(fēng)險(xiǎn)的根源：IL-23p19被阻斷后，IL-36R通路的殘余炎癥驅(qū)動(dòng)可能維持黏膜損傷；反之亦然。SHR-1139的雙靶設(shè)計(jì)，正是為了堵上這個(gè)逃逸口。

恒瑞在公告中使用的措辭——"協(xié)同增效"、"抑制炎癥反應(yīng)和維持上皮屏障"——與上述雙靶生物學(xué)邏輯完全對(duì)應(yīng)。

"全球首個(gè)"的含金量不止于營銷話術(shù)。全球范圍內(nèi)，沒有任何IL-23p19 × IL-36R組合產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。AstraZeneca與AbbVie曾聯(lián)合開發(fā)的Brazikumab（純IL-23p19單抗）于2023年宣布終止IBD適應(yīng)癥開發(fā)，進(jìn)一步為SHR-1139的差異化定位騰出了空間。

當(dāng)前進(jìn)展方面，SHR-1139銀屑病II期已獲確認(rèn)，UC適應(yīng)癥IND于2025年9月獲批，澳大利亞I期已完成注冊(cè)——出海的第一步已經(jīng)落地。

02

UC適應(yīng)癥——真正的增量空間

理解SHR-1139的價(jià)值天花板，最好的參照系就是烏司奴單抗（Stelara）。

2009年，這款靶向IL-12/23 p40亞基的單抗首獲批銀屑病適應(yīng)癥，彼時(shí)年銷售額不足10億美元；2013年拿下銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）；2016年在克羅恩?。–D）取得突破；2019年進(jìn)入潰瘍性結(jié)腸炎——就是這一步，成就了Stelara推上了銷售額的真正高峰，2018年（UC獲批前夕）已達(dá)52億美元。

（圖3：烏司奴單抗適應(yīng)癥擴(kuò)張路徑與銷售額增長）

IL-23抑制劑的最大差異化的增量價(jià)值，或許不在皮膚科，而在胃腸道。IBD患者數(shù)量大、病情重、治療需求未被滿足的程度遠(yuǎn)高于銀屑病。這一點(diǎn)，Skyrizi在克羅恩?。–D）中接近50%的52周臨床緩解率，以及Tremfya拿下中國UC首個(gè)IL-23抑制劑適應(yīng)癥，都在印證同樣的邏輯。

而SHR-1139的IBD邏輯，建立在兩條通路各自獨(dú)立臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上：

IL-23p19這個(gè)靶點(diǎn)的單抗在IBD中的療效已有充分驗(yàn)證。Skyrizi在CD的52周臨床緩解率接近50%，顯著優(yōu)于安慰劑；Tremfya在全球UC III期研究中達(dá)到主要終點(diǎn)，2025年成為中國首個(gè)獲批UC適應(yīng)癥的IL-23p19抑制劑，證明了這一靶點(diǎn)在腸道炎癥中的可行性。

IL-36R在UC中的獨(dú)立證據(jù)同樣存在。勃林格殷格翰的spesolimab完成了UC II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果證明IL-36信號(hào)在IBD患者的腸道黏膜中高度上調(diào)，黏膜屏障修復(fù)是UC治療的重要維度。這是SHR-1139雙靶設(shè)計(jì)的關(guān)鍵科學(xué)支點(diǎn)之一。

雙靶的差異化賭注在于：對(duì)于中重度UC患者中存在深層黏膜破壞的亞群，IL-23p19管炎癥驅(qū)動(dòng)，IL-36R管黏膜愈合——這個(gè)組合理論上可以提供單靶無法企及的"雙重修復(fù)"深度。黏膜愈合（mucosal healing）已逐漸成為UC臨床研究的核心終點(diǎn)之一，這一趨勢(shì)與SHR-1139的機(jī)制設(shè)計(jì)高度吻合。

當(dāng)然，競(jìng)爭(zhēng)時(shí)間窗的緊迫性是真實(shí)存在的。強(qiáng)生Tremfya已鎖定中國UC首發(fā)優(yōu)勢(shì)，Skyrizi在全球IBD市場(chǎng)的地位極強(qiáng)；SHR-1139進(jìn)入U(xiǎn)C的窗口正在收窄，其II期數(shù)據(jù)必須足夠有強(qiáng)悍到橫掃單靶點(diǎn)，才能在已經(jīng)高度擁擠的賽道找到立足點(diǎn)。

03

舊志復(fù)燃，自主出海

恒瑞最早是想過自主出海的，只不過失敗了。后來，大家只記得它是license out的王者，卻忘了它也曾有過成為海賊王的夢(mèng)想。而如今，恒瑞正打算用這個(gè)自免領(lǐng)域的全球first in class，實(shí)現(xiàn)這個(gè)夢(mèng)想。

SHR-1139是一個(gè)典型的"只能自己打"的品種。理由很簡(jiǎn)單：雙靶First-in-class意味著全球沒有參照數(shù)據(jù)。在II期數(shù)據(jù)讀出之前，潛在買方無法評(píng)估這條路是否走得通，授權(quán)談判的溢價(jià)極為有限。只有恒瑞自己主導(dǎo)全球多中心II期乃至III期，積累出可信的國際數(shù)據(jù)包，才能在談判桌上真正掌握定價(jià)權(quán)。

澳大利亞I期的注冊(cè)，正是國際臨床數(shù)據(jù)包的第一塊基石。

（圖4：SHR-1139關(guān)鍵催化劑時(shí)間軸 ）

按照當(dāng)前進(jìn)展推算，關(guān)鍵催化劑的時(shí)間窗口大致如下：2026-2027年，銀屑病II期數(shù)據(jù)讀出，EADV/AAD是潛在的國際首發(fā)窗口；2027-2028年，UC II期數(shù)據(jù)，決定IBD敘事是否成立；若III期獲批啟動(dòng)，將是真正驗(yàn)證"自主出海"能力的關(guān)鍵戰(zhàn)役，上市時(shí)間不早于2030年。

這個(gè)時(shí)間表對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，屆時(shí)Skyrizi和Tremfya在IBD市場(chǎng)將進(jìn)一步筑高護(hù)城河——SHR-1139能夠切入的，必須是雙靶機(jī)制在黏膜愈合深度上真實(shí)展現(xiàn)出的差異化數(shù)據(jù)，而非單純的"又一個(gè)IL-23抑制劑"敘事。

但是，如果自主主導(dǎo)國際多中心III期，對(duì)真金白銀是一個(gè)考驗(yàn)。H股上市所募集的114億港元，需要同時(shí)支撐超20條海外臨床管線的推進(jìn)。以自免的全球III期成本估算，單一適應(yīng)癥往往耗資數(shù)億美元。SHR-1139若要同時(shí)推進(jìn)銀屑病和IBD的全球III期，對(duì)資本效率的要求極高。這是當(dāng)前階段最重要的隱性約束之一。

結(jié)語：SHR-1139是一個(gè)結(jié)構(gòu)上的好故事：雙靶創(chuàng)新機(jī)制在全球無競(jìng)品，適應(yīng)癥矩陣有烏司奴單抗的路徑可循，自主出海有澳大利亞I期的第一步作為錨點(diǎn)。

但好故事需要數(shù)據(jù)來兌現(xiàn)。烏司奴單抗用了十年，才從一款銀屑病單抗變成52億美元的IBD重磅藥物。SHR-1139已經(jīng)在機(jī)制設(shè)計(jì)上預(yù)埋了"銀屑病→IBD"的敘事邏輯，但從預(yù)埋到兌現(xiàn)，中間橫亙著II期數(shù)據(jù)、III期壁壘、商業(yè)化時(shí)機(jī)三座大山。

2026-2027年的銀屑病II期數(shù)據(jù)讀出，是這個(gè)分子從"預(yù)期"變成"事實(shí)"的第一道認(rèn)證屏障。

過了，故事才真正開始。

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