撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

泛基因組（Pangenome）正在徹底改變我們解析具有復(fù)雜變異的基因組區(qū)域的能力。然而，現(xiàn)有的人類泛基因組由于樣本量小，對(duì)于醫(yī)學(xué)和群體遺傳學(xué)應(yīng)用的效用有限。

2026 年 4 月 1 日，西湖大學(xué)楊劍教授團(tuán)隊(duì)（博士研究生王逸飛、助理研究員段忠取博士為論文共同第一作者）聯(lián)合溫州醫(yī)科大學(xué)沈賢教授，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：The 1000 Chinese Pangenome empowers medical and population genetics 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了基于泛基因組的聯(lián)合組裝（PIGA）方法，成功構(gòu)建了千人泛基因組（1000 Chinese Pangenome，1KCP），極大突破了既往泛基因組樣本量的上限，這也是迄今為止規(guī)模最大、最全面的人類泛基因組資源庫，從中發(fā)現(xiàn)了4.053 億個(gè)堿基對(duì)的全新序列，這些占據(jù)人類基因組13%的序列是以前從未被記錄過的“基因新大陸”，且其中2620 萬個(gè)堿基對(duì)具有明確的功能，涉及基因編碼區(qū)和調(diào)控元件。

這項(xiàng)研究提升了我們對(duì)復(fù)雜遺傳變異及其功能的認(rèn)知，為人類健康研究和疾病精準(zhǔn)診斷提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

什么是“泛基因組”？

如果把每個(gè)人的基因組比作一本由 30 億個(gè)字母（堿基對(duì)）寫成的生命之書，那么傳統(tǒng)的人類參考基因組就像是這本書的“標(biāo)準(zhǔn)版”。但問題是，這個(gè)“標(biāo)準(zhǔn)版”主要基于歐洲白人的基因組數(shù)據(jù)構(gòu)建，無法完全代表全球不同人群的遺傳多樣性。

泛基因組（Pangenome）則不同——它不是單一版本，而是一個(gè)群體中所有基因組序列的集合，包含了該群體中存在的所有遺傳變異，泛基因組能夠更全面地反映人類基因組的真實(shí)面貌。

為什么需要中國人群的泛基因組？

長期以來，人類基因組研究嚴(yán)重依賴基于歐洲人群的參考基因組。即便是最新的“人類泛基因組參考聯(lián)盟（HPRC）”項(xiàng)目，在其收集的全球 46 個(gè)樣本中也僅包含 3 個(gè)中國人樣本，無法代表 14 億中國人的遺傳多樣性。

這種依賴導(dǎo)致了一個(gè)嚴(yán)重問題：東亞人群特有的罕見遺傳變異往往被遺漏或誤判，直接影響疾病診斷的準(zhǔn)確性和藥物研發(fā)的針對(duì)性。

中國擁有世界上最豐富的人群遺傳多樣性——從西南高原的藏緬語系族群，到西北絲綢之路的多元交融，從云貴地區(qū)的苗瑤語族，到北方草原的蒙古語族……這種多樣性是理解人類演化、疾病易感性和藥物反應(yīng)差異的寶貴資源。

這項(xiàng)研究的新發(fā)現(xiàn)

1、規(guī)?？涨埃?116 個(gè)高質(zhì)量基因組

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了1116個(gè)中國人群的二倍體基因組組裝，其中包括 55 個(gè)從頭組裝和 1061 個(gè)基于泛基因組指導(dǎo)的組裝。這是目前全球最大規(guī)模的中國人群基因組資源庫。

2、發(fā)現(xiàn)“新大陸”：4 億個(gè)新序列

相比現(xiàn)有的國際參考基因組（GRCh38 和 CHM13），1KCP 泛基因組中發(fā)現(xiàn)了4.053 億個(gè)堿基對(duì)的全新序列，這些占據(jù)人類基因組13%的序列是以前從未被記錄過的“基因新大陸”。更令人振奮的是，其中 2620 萬個(gè)堿基對(duì)具有明確的功能，涉及基因編碼區(qū)和調(diào)控元件。這意味著我們發(fā)現(xiàn)了大量可能影響中國人健康和疾病的新遺傳元件。

3、全面解析遺傳變異“全家?！?/strong>

該研究系統(tǒng)鑒定了 3540 萬個(gè)小變異、11 萬多個(gè)結(jié)構(gòu)變異、48.5 萬個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列，以及 86 萬個(gè)“嵌套變異”（隱藏在復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異中的次級(jí)變異）。特別值得關(guān)注的是，33.3% 的結(jié)構(gòu)變異是首次被發(fā)現(xiàn)，其中 83.5% 屬于罕見變異（在人群中頻率 ≤1%）。這些罕見變異往往與遺傳性疾病密切相關(guān)，但在小樣本研究中極易被遺漏。

4、醫(yī)學(xué)應(yīng)用的直接證據(jù)

研究團(tuán)隊(duì)深入分析了這些變異與疾病的關(guān)系：

• 基因結(jié)構(gòu)變異：發(fā)現(xiàn)了 5239 個(gè)直接影響蛋白質(zhì)編碼基因外顯子的結(jié)構(gòu)變異，平均每個(gè)中國人攜帶 450 個(gè)這樣的變異，其中 9 個(gè)是罕見變異。

• 串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增：鑒定出 2427 個(gè)串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增事件，這些與多種神經(jīng)退行性疾?。ɡ绾嗤㈩D病、小腦性共濟(jì)失調(diào)等）密切相關(guān)。

• 基因簇多樣性：發(fā)現(xiàn)了 735 個(gè)存在結(jié)構(gòu)變異的基因簇，這些基因簇在血液和免疫相關(guān)功能中顯著富集，反映了人類適應(yīng)不同病原體的進(jìn)化歷程。

基于泛基因組的聯(lián)合組裝流程

從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的歷史性跨越

20 年前，中國在人類基因組計(jì)劃中只承擔(dān)了 1% 的測序任務(wù)。今天，中國科學(xué)家 100% 獨(dú)立完成了這項(xiàng)里程碑研究。

這項(xiàng)成果不僅打破了 20 年來人類泛基因組領(lǐng)域國外的“壟斷”地位，更實(shí)現(xiàn)了我國在該領(lǐng)域從“跟跑”到“并跑”，甚至“領(lǐng)跑”的轉(zhuǎn)變。

1KCP 項(xiàng)目的意義遠(yuǎn)不止于發(fā)表學(xué)術(shù)論文：

1、填補(bǔ)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)空白：為中國人群的疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、藥物基因組學(xué)和個(gè)性化治療提供了專屬的遺傳參考框架。

2、提升診斷準(zhǔn)確性：罕見遺傳病的診斷將更加精準(zhǔn)，避免因參考基因組不匹配導(dǎo)致的誤診漏診。

3、加速新藥研發(fā)：基于中國人群特異的遺傳變異，可以開發(fā)更適合中國人的靶向藥物。

4、開放數(shù)據(jù)平臺(tái)：研究團(tuán)隊(duì)建立了 1KCP 數(shù)據(jù)門戶，推動(dòng)相關(guān)研究的發(fā)展。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y