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（來源：藥事縱橫）

“抗衰老”一詞常常引發(fā)關(guān)于公平性與可獲得性的爭議。然而，抗衰老藥物的目標(biāo)并非單純延長壽命，而是延長健康壽命（healthspan），實(shí)現(xiàn)健康老去。在這一邏輯下，抗衰老藥物的開發(fā)便具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文將從衰老的疾病定位、核心機(jī)制、干預(yù)策略及臨床試驗(yàn)等方面，梳理抗衰老藥物的研究進(jìn)展與現(xiàn)實(shí)困境。

一、衰老是否被定義為一種疾病？

長期以來，衰老并未被國際主流監(jiān)管機(jī)構(gòu)視為一種疾病，因此無法在FDA或EMA授權(quán)的人體臨床試驗(yàn)中直接以“治療衰老”為適應(yīng)癥進(jìn)行申報(bào)。這使得藥物研發(fā)的重點(diǎn)始終圍繞治療某一具體且被認(rèn)可的疾?。ㄈ缣悄虿?、阿爾茨海默病或心血管疾?。┱归_，或者聚焦于對(duì)多種疾病的預(yù)防。截至目前，我國NMPA也尚未批準(zhǔn)任何以“衰老”或“延緩衰老”為適應(yīng)癥的藥物。

這種僵局在近年來出現(xiàn)了微妙的變化。WHO在《國際疾病分類》第11次修訂本（ICD-11）中，邁出了歷史性的一步。雖然WHO官方澄清ICD并未將“衰老”歸類為一種疾病，但它確實(shí)在“不另分類的癥狀、體征或臨床所見”的診斷類別MG2A下，引入了一個(gè)全新的概念：“衰老相關(guān)的內(nèi)在能力下降”，WHO認(rèn)為“內(nèi)在能力”是“個(gè)體在任何時(shí)間點(diǎn)可以動(dòng)用的所有身體和心理能力的總和”。

這一分類具有深遠(yuǎn)的象征意義。它首次在官方疾病分類體系中承認(rèn)，與衰老相關(guān)的功能衰退具有明確的病理學(xué)特征，可被界定為一種需要干預(yù)的狀態(tài)。盡管這并不等同于將“衰老”本身列為疾病，但卻為未來的診斷、預(yù)防及干預(yù)措施開辟了一條新的路徑。

二、衰老標(biāo)志與干預(yù)手段：如何從機(jī)制走向干預(yù)？

衰老并非由單一原因引起，而是由一系列相互關(guān)聯(lián)、相互影響的分子、細(xì)胞和系統(tǒng)層面的功能障礙共同驅(qū)動(dòng)，這些核心機(jī)制被概括為“衰老標(biāo)志”（hallmarks of aging），它們構(gòu)成了連接衰老與多種衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵生物學(xué)橋梁。

研究表明，衰老標(biāo)志與疾病之間存在復(fù)雜的對(duì)應(yīng)關(guān)系（見下圖），同一標(biāo)志往往關(guān)聯(lián)多種疾病，這解釋了為何干預(yù)單一靶點(diǎn)（如清除衰老細(xì)胞）可能同時(shí)對(duì)多種疾病（如炎癥、神經(jīng)退行性疾?。┊a(chǎn)生療效。

基于相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量揭示的衰老標(biāo)志與衰老相關(guān)疾病之間的關(guān)系[1]

衰老標(biāo)志的多樣性催生了差異化的干預(yù)策略，針對(duì)不同衰老標(biāo)志的具體療法總結(jié)如下表。以NAD?補(bǔ)充劑、雷帕霉素、二甲雙胍及Senolytics類藥物為代表的藥物，具有獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用特性，能夠同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)衰老標(biāo)志。值得注意的是，下表干預(yù)措施并未被獲批用于“衰老”。

衰老標(biāo)志及干預(yù)手段[2,3]

四、抗衰潛力：哪些藥物更勝一籌？

一項(xiàng)研究對(duì)FDA已批準(zhǔn)藥物用于衰老靶向的開發(fā)潛力進(jìn)行了評(píng)估[5]。該研究采用一套12分制評(píng)分體系，從臨床前證據(jù)（嚙齒動(dòng)物壽命、健康壽命、靶向衰老標(biāo)志物數(shù)量）和臨床證據(jù)（降低全因死亡率、改善健康壽命）兩個(gè)維度，對(duì)候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)分。

結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑以滿分12分位居榜首；其他藥物評(píng)分如下表所示。該研究認(rèn)為，這些高分候選藥物已積累充分的臨床前和臨床證據(jù)，可考慮將其重新定位為抗衰老藥物，該研究結(jié)果有助于指導(dǎo)研究人員篩選進(jìn)入大規(guī)模臨床試驗(yàn)的藥物。

抗衰老候選藥物的評(píng)分結(jié)果

五、NAD?及其前體藥物：熱度與現(xiàn)實(shí)

除上述已評(píng)估抗衰潛力的FDA已批準(zhǔn)藥物外，NAD?及其前體藥物在抗衰老領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊，認(rèn)知度高、研究充分，是抗衰老藥物的重要方向。但目前仍主要作為保健食品或替代療法，尚未廣泛用于衰老相關(guān)疾病的正式治療。

NAD?方面，NAD?靜脈注射療法可繞消化道，直接提升體內(nèi)NAD?水平，生物利用度高，在美國等地已作為替代療法在部分診所（如NAD clinic、The Wellness Lab等）應(yīng)用，但FDA尚未批準(zhǔn)任何NAD?注射液作為正式藥品上市，目前市場上的NAD?注射液僅作為診所或健康中心內(nèi)部配制的自用制劑，供靜脈注射療法使用[6]。

國內(nèi)康諾生物的恩艾地?（注射用輔酶I）是唯一獲批的NAD?制劑，適應(yīng)癥為白細(xì)胞減少、冠心病、心肌炎的輔助治療，而非“衰老”。此外，根據(jù)時(shí)光派研究院的調(diào)研，康諾生物已開發(fā)出可直接口服的NAD?制劑，生物利用度好、作用快，提供更直接的補(bǔ)充方式。

NAD?前體藥物方面，主要通過補(bǔ)充NR或NMN間接提升體內(nèi)NAD?水平。兩者均為天然產(chǎn)物，小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示其具抗衰作用且安全性良好，但僅廣泛用于保健食品。Metro Biotech的MIB-626是首個(gè)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的NMN口服藥物，目標(biāo)適應(yīng)癥包括2型糖尿病、糖尿病腎病、阿爾茨海默病等。

總體來看，即便是研究深入的NAD?及其前體，距離真正以藥物形式廣泛應(yīng)用于衰老相關(guān)疾病仍有一段距離。

六、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：如何證明藥物能延緩衰老？

二甲雙胍靶向衰老試驗(yàn)（TAME）是首個(gè)專門針對(duì)衰老的臨床試驗(yàn)，該研究是在與FDA協(xié)商后推進(jìn)的。

TAME突破傳統(tǒng)路徑，未采用FDA常規(guī)要求的單一疾病終點(diǎn)評(píng)估方式，而是設(shè)立了一項(xiàng)復(fù)合主要終點(diǎn)，涵蓋多種與衰老相關(guān)的健康事件。其目標(biāo)并非針對(duì)特定疾病的治愈，而是致力于延緩各類終點(diǎn)事件的發(fā)生，從而延長受試者在良好健康狀態(tài)下的生存年限。資金等原因，該試驗(yàn)尚未正式啟動(dòng)，但其設(shè)計(jì)思路可為抗衰老相關(guān)臨床試驗(yàn)提供重要參考。

二甲雙胍靶向衰老試驗(yàn)（TAME）設(shè)計(jì)

目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)多為疾病改善，但也有學(xué)者設(shè)想將衰老相關(guān)生物標(biāo)志物作為結(jié)局指標(biāo)。當(dāng)前已識(shí)別出衰老相關(guān)生物標(biāo)志物，例如衰弱指數(shù)（Frailty Index）、炎癥細(xì)胞因子組合、p16INK4A（細(xì)胞衰老標(biāo)志物）以及DNA甲基化變化（即“表觀遺傳時(shí)鐘”），這些生物標(biāo)志物可用于監(jiān)測抗衰老干預(yù)措施的短期和中期效果，并作為替代終點(diǎn)指導(dǎo)藥物研發(fā)進(jìn)程[7]。

然而，盡管生物標(biāo)志物對(duì)于評(píng)估療效至關(guān)重要，但它們本身不足以作為審批依據(jù)，因?yàn)镕DA認(rèn)為臨床試驗(yàn)的審批終點(diǎn)必須是與健康或生活質(zhì)量直接相關(guān)的臨床指標(biāo)——即生存、功能或感覺，而非生物標(biāo)志物本身。

未來，隨著衰老相關(guān)生物標(biāo)志物領(lǐng)域的不斷發(fā)展，這些生物標(biāo)志物或有望獲得FDA的認(rèn)可，但目前距離這一目標(biāo)仍有差距。

七、結(jié)語：抗衰老藥物之路，我們還有多遠(yuǎn)？

盡管衰老生物學(xué)機(jī)制研究不斷深入，候選藥物層出不窮，但抗衰老藥物的開發(fā)仍面臨諸多困境，以“衰老”作為適應(yīng)癥或許并不現(xiàn)實(shí)。

在當(dāng)前情境下，以延緩衰老相關(guān)疾病進(jìn)展為目標(biāo)，成為抗衰老藥物開發(fā)的現(xiàn)實(shí)選擇，諸多候選藥物均沿此路徑推進(jìn)。近期獲FDA及我國NMPA臨床批準(zhǔn)的、靶向衰老機(jī)制以治療眼部疾病的RC017眼膏，亦是這一模式下的典型案例。

參考文獻(xiàn)

[1] Tenchov R, Sasso JM, Wang X, Zhou QA. Aging Hallmarks and Progression and Age-Related Diseases: A Landscape View of Research Advancement.ACS Chem Neurosci. 2024;15(1):1-30. doi:10.1021/acschemneuro.3c00531

[2] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001

[3] Sanada F, Hayashi S, Morishita R. Targeting the hallmarks of aging: mechanisms and therapeutic opportunities. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1631578. Published 2025 Jul 1. doi:10.3389/fcvm.2025.1631578

[4]Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. Human trials exploring anti-aging medicines.Cell Metab. 2024;36(2):354-376. doi:10.1016/j.cmet.2023.12.007

[5]Leone M, Barzilai N. An updated prioritization of geroscience-guided FDA-approved drugs repurposed to target aging.Med Res Arch. 2024;12(2). doi:10.18103/mra.v12i2.5138

[6]https://www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/fda-reminds-compounders-use-ingredients-suitable-sterile-compounding?utm

[7] Hodgson R, Kennedy BK, Masliah E, et al. Aging: therapeutics for a healthy future.Neurosci Biobehav Rev. 2020;108:453-458. doi:10.1016/j.neubiorev.2019.11.021