鐵，是生命的雙刃劍。少了它，細(xì)胞缺氧貧血；多了它，就是催命毒素。2026年1月，Cell Metabolism發(fā)表王福俤和王卓教授等合作發(fā)表題為Ferroplasticity drives social isolation-induced anxiety via a ventral hippocampal iron-α-synuclein axis的論文。該研究首次提出鐵可塑性（Ferroplasticity）的新概念，并揭示孤獨(dú)通過增加腦組織鐵的累積，從而導(dǎo)致焦慮。

無獨(dú)有偶！2026年3月，中科院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員，聯(lián)合中科院北京基因組研究所張維綺研究員等，在Cell Metabolism上發(fā)表題為Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates的論文。該研究不僅提出鐵衰老（Ferro-aging）的新概念，還驚人地發(fā)現(xiàn)，維生素C是關(guān)鍵蛋白ACSL4的抑制劑，可在靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上實(shí)現(xiàn)全身性返老還童！

衰老的本質(zhì)是什么？傳統(tǒng)認(rèn)為是氧化應(yīng)激，但具體誰在驅(qū)動(dòng)？劉光慧團(tuán)隊(duì)給出精準(zhǔn)答案。細(xì)胞層面，在不同人源細(xì)胞衰老模型（復(fù)制性衰老、HGPS早衰癥、Werner綜合征）中，研究人員觀察到二價(jià)鐵的異常積累，而且將多不飽和脂肪酸（PUFA）轉(zhuǎn)化為易氧化形式的ACSL4蛋白表達(dá)顯著上調(diào)。這與鐵死亡研究的思路高度重合，但在衰老細(xì)胞中，這種狀態(tài)不是急性死亡，而是一種慢性生銹。

組織與個(gè)體層面， 在人類和食蟹猴的多種組織（肝、肺、心、肌肉）中，隨著年齡增長(zhǎng)，鐵沉積（普魯士藍(lán)染色加深）與ACSL4、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（4-HNE，MDA）呈正相關(guān)，并構(gòu)建鐵衰老評(píng)分（Ferro-aging Score），發(fā)現(xiàn)代謝活躍的組織（肝、?。┰u(píng)分最高，說明鐵驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過氧化是程序化衰老的核心特征。

團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9特異性敲低老年小鼠肝臟中的Acsl4。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅肝臟好了，小鼠的認(rèn)知能力（Y迷宮）、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性（平衡木）全面提升。這驗(yàn)證了外周器官干預(yù)帶來系統(tǒng)性獲益的理論。肝臟作為鐵代謝中樞，其ACSL4的下調(diào)能改善全身衰老表型。

轉(zhuǎn)化上，研究人員通過生物素化維生素C（VC-Biotin）pull-down實(shí)驗(yàn)，結(jié)合質(zhì)譜分析，直接釣出ACSL4。競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)證明，游離維生素C能阻斷這種結(jié)合。分子對(duì)接和動(dòng)力學(xué)模擬顯示，維生素C結(jié)合在ACSL4催化活性中心口袋（涉及Thr278, Ser279, Thr469殘基）。當(dāng)這三個(gè)位點(diǎn)突變后，維生素C就結(jié)合不上去了，且酶活性喪失。維生素C處理后，ACSL4的底物（花生四烯酰-CoA等）及其下游的過氧化磷脂顯著減少，效果與敲低ACSL4一致。

相比對(duì)照組，維生素C處理組的猴子全身多個(gè)組織的鐵衰老標(biāo)志物（ACSL4, 4-HNE）顯著降低。心臟炎癥少了，肺部纖維化輕了，大腦里的β-淀粉樣蛋白（Aβ）也減少了。 團(tuán)隊(duì)使用表觀遺傳鐘、轉(zhuǎn)錄組鐘和代謝鐘，發(fā)現(xiàn)維生素C干預(yù)后，猴子的大腦、肌肉、皮膚等組織的生物學(xué)年齡平均年輕4-6歲！MRI顯示，VC組猴子的大腦皮層表面積萎縮被逆轉(zhuǎn)，結(jié)構(gòu)連接性恢復(fù)。

因此，衰老，某種程度上是身體在慢慢生銹。 而這個(gè)過程是由鐵過載觸發(fā)、ACSL4驅(qū)動(dòng)、脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的。幸運(yùn)的是，大自然準(zhǔn)備了除銹劑，維生素C。通過精準(zhǔn)調(diào)控鐵代謝，通過抑制ACSL4，人類延緩衰老、健康長(zhǎng)壽的夢(mèng)想，正在一步步變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

鐵死亡，鐵可塑性，鐵衰老……關(guān)于鐵的故事，這些或許只是開始。