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錨點(diǎn)

INTERVIEW

生命歷程能否逆轉(zhuǎn)？在某種意義上，我們已經(jīng)通過克隆技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對細(xì)胞命運(yùn)的逆轉(zhuǎn)，《侏羅紀(jì)公園》等多部科幻片都以該技術(shù)為基礎(chǔ)。2012年，英國科學(xué)家約翰·戈登（John Gurdon）和日本科學(xué)家山中伸彌因發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以重新編程為多能干細(xì)胞，獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

本次采訪的對象是細(xì)胞重編程領(lǐng)域的專家高紹榮教授。他是中國科學(xué)院院士、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長，曾師從“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特（Ian Wilmut）教授，圍繞細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控開展研究，解析細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的調(diào)控機(jī)制。除此之外，高教授還擔(dān)任“細(xì)胞干性與命運(yùn)編輯”前沿科學(xué)中心主任。命運(yùn)編輯，或者說命運(yùn)調(diào)控，可謂真正意義上的“我命由我不由天”。

接下來，就讓我們跟隨高教授一起，了解這個“逆天改命”領(lǐng)域的神奇之處。

高紹榮

中國科學(xué)院院士

同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長、“細(xì)胞干性與命運(yùn)編輯”前沿科學(xué)中心主任

Q：您實(shí)驗(yàn)室的名字真是太有意思了，光看中文恐怕很難理解這是什么，看英文才知道說的是干細(xì)胞。但是很多人，包括我在內(nèi)，都搞不清楚這個詞的意思。

A：

干細(xì)胞（stem cell）這個詞最早來自植物，stem有“樹干”的意思。人體之所以能夠維持正常的機(jī)能，干細(xì)胞發(fā)揮了非常重要的作用。我們一方面要研究干細(xì)胞自身的特性，另一方面也要弄清楚如何才能調(diào)控干細(xì)胞，使其變成我們想要的細(xì)胞類型。干細(xì)胞有兩大特性，第一個特性是它可以不斷自我更新、自我復(fù)制。

Q：普通細(xì)胞不也經(jīng)常復(fù)制嗎？

A：

普通細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞，在有絲分裂后就不再分裂了，它就在那兒執(zhí)行功能，然后死亡，是不能自我復(fù)制的。

干細(xì)胞的第二個特性就是它可以分化成不同的細(xì)胞類型。如造血干細(xì)胞可以分化成B細(xì)胞、T細(xì)胞，也可分化成紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等。

Q：也就是說，干細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞類型的能力，它是能動的、活躍的。

A：

是的。同時，干細(xì)胞與人的衰老有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。人類衰老的一個重要特點(diǎn)就是干細(xì)胞的衰老。例如造血干細(xì)胞，其衰老不僅表現(xiàn)為細(xì)胞自身的衰老狀態(tài)，還促使分化過程呈現(xiàn)出偏好性——難以分化成淋巴細(xì)胞，反而傾向于分化為一些不太好的細(xì)胞類型。

Q：細(xì)胞類型還有好壞之分??？

A：

那當(dāng)然。這個平衡一旦被打破，身體就會發(fā)生一些炎癥，這也是衰老一個非常重要的特點(diǎn)。由于干細(xì)胞具備自我復(fù)制和分化的特性，目前有研究嘗試通過補(bǔ)充干細(xì)胞的方式來治療疾病，比如帕金森病。

Q：此前您還研究過克隆，這和您現(xiàn)在從事的干細(xì)胞研究有關(guān)聯(lián)嗎？

A：

早期，我們在研究克隆時，想通過克隆技術(shù)將體細(xì)胞培育成一個胚胎，進(jìn)而從中獲得現(xiàn)在特別熱門的一種干細(xì)胞，即多能干細(xì)胞——它可以分化成我們體內(nèi)所有的細(xì)胞類型。這在當(dāng)時被稱為治療性克隆。我們實(shí)驗(yàn)室做了很多這方面的工作，試圖通過表觀遺傳這種修飾，使克隆胚胎更好地發(fā)育。國內(nèi)克隆猴的成功就是因?yàn)橛昧宋覀冊谛∈笊砩习l(fā)現(xiàn)的一些表觀調(diào)控因子。

實(shí)際上，干細(xì)胞和表觀遺傳是密切相關(guān)的。就像受精卵，受精卵是一個細(xì)胞，它在發(fā)育成完整個體的過程中變成了不同的細(xì)胞類型。受精卵之所以能形成不同的細(xì)胞類型，關(guān)鍵就在于表觀調(diào)控在里面發(fā)揮作用。這些不同類型的細(xì)胞，具有相同的DNA序列，但是，不同的表觀修飾作用在不同的細(xì)胞上，造成基因表達(dá)不同，因此導(dǎo)致細(xì)胞類型的不同?？梢哉f，表觀修飾是影響細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵。剛才你提到的克隆，它就相當(dāng)于是表觀修飾的重建。

Q：克隆就是一種表觀修飾？我想大部分人都不知道“表觀修飾”的含義，能否解釋一下？

A：

DNA序列可以理解為一個骨架，骨架上要有很多修飾，例如DNA甲基化、組蛋白等。讓這些基因能表達(dá)或者不能表達(dá)都要靠這些表觀修飾來調(diào)控。所以說，它們還是很重要的。

Q：是否可以理解為表觀修飾是對課本上所學(xué)生物學(xué)知識的一個修正？我們從學(xué)校里獲得的一個比較初級的看法就是“自私的基因”——強(qiáng)調(diào)基因就是在不斷重復(fù)自己，其他任何因素都不起作用。目前這個觀念已經(jīng)修正很多了，因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)表觀修飾也很重要。在基因序列不變的情況下，通過增加一些諸如甲基化的表達(dá)——這種看起來好像不是很重要的因素——會對細(xì)胞的命運(yùn)造成巨大的影響。

A：

對。就克隆而言，我做博士后研究所在的那個實(shí)驗(yàn)室（也是最早做克隆羊的實(shí)驗(yàn)室）貢獻(xiàn)很大。其貢獻(xiàn)在于證明了最早在非洲爪蟾身上做成的事情，在哺乳動物系統(tǒng)中也是可行的。（20世紀(jì)60年代，戈登關(guān)于非洲爪蟾的研究證明了分化細(xì)胞的細(xì)胞核在特定條件下能夠逆轉(zhuǎn)，并再次分化為完整個體。）但是，效率真的非常低，那時候近300個胚胎才成功克隆了一只羊。但是后面通過我們這些年的工作，克隆小鼠的出生率已經(jīng)從不到1%，提高到現(xiàn)在的20%。我們主要就是通過改變表觀修飾來極大地提升效率。

1999年底，英國羅斯林研究所“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特發(fā)布了一則博士后招聘廣告，高紹榮應(yīng)聘成功，并開始在這個實(shí)驗(yàn)室做小鼠克隆胚胎發(fā)育研究。

Q：克隆就是把一個體細(xì)胞的細(xì)胞核取出來，然后注入一個拿掉細(xì)胞核的卵細(xì)胞中，相當(dāng)于“鵲巢鳩占”，用卵細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)培養(yǎng)出一個體細(xì)胞的細(xì)胞核，等同于讓它變成一個干細(xì)胞。我也是才知道干細(xì)胞分成三類，最強(qiáng)的一類叫全能干細(xì)胞，可以發(fā)育成一個完整的生物體；第二類是多能干細(xì)胞，它可以分化成一類器官或者組織（不能復(fù)制成其他）；第三類是專能干細(xì)胞，比如造血干細(xì)胞。這三類的靈活性是依次遞減的。您說的多能干細(xì)胞是第二類。

A：

現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室里面大家公認(rèn)的多能干細(xì)胞，實(shí)際上類似于胚胎囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，可以分化成我們身體里面不同的細(xì)胞類型。

全能干細(xì)胞實(shí)際上就類似于受精卵。受精卵不僅可以產(chǎn)生個體，還可以產(chǎn)生胚胎外的組織（如胎盤）。不過，目前還無法做到人工制備或維持真正的全能干細(xì)胞，只能說達(dá)到了類似于全能性的功能。但是多能干細(xì)胞是可以實(shí)現(xiàn)的。

我們借助一個四倍體囊胚——這個四倍體囊胚是有缺陷的，它無法發(fā)育成個體，但是能形成胎盤——然后將胚胎干細(xì)胞放到四倍體囊胚中，它就可以發(fā)育為小鼠。這個小鼠實(shí)際上就是由我們注入囊胚的十幾個細(xì)胞發(fā)育而來的。這個四倍體胚胎外部滋養(yǎng)層的細(xì)胞實(shí)際上就形成了胎盤，支持胚胎發(fā)育。所以說，培養(yǎng)一個完整的小鼠，需要這兩種細(xì)胞的配合。如果沒有四倍體囊胚，光靠多能干細(xì)胞是無法發(fā)育為完整個體的。

我們實(shí)驗(yàn)室在2009年，把iPS細(xì)胞注入四倍體囊胚后，培育出了一只小鼠，證明了iPS細(xì)胞在四倍體環(huán)境下可以發(fā)育出小鼠的各種器官和組織，最終形成完整個體，具有真正的多能性。

Q：我想請您給大家解釋一下iPS細(xì)胞的概念。

A：

iPS細(xì)胞的英文是induced pluripotent stem cells，全稱叫誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。它的生成方式是通過轉(zhuǎn)錄因子，或者像北京大學(xué)鄧宏魁老師那樣用小分子化合物，把體細(xì)胞重編程為類似于胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞。

Q：這太神奇了，把已經(jīng)分化的細(xì)胞變成干細(xì)胞，相當(dāng)于逆轉(zhuǎn)了一個細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)。我們已經(jīng)知道iPS細(xì)胞的生成方式，那么四倍體囊胚是從哪里獲取的呢？

A：

我們是用正常的胚胎融合得到四倍體囊胚的。正常的胚胎都是二倍體，等它發(fā)育到二細(xì)胞期的時候，通過電融合這種技術(shù)，將兩個細(xì)胞核融合在一起，它就會變成四倍體。四倍體就可以發(fā)育為胎盤、胚外組織。這就是其中的奧秘。

Q：2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的兩個人，一個是剛剛提到的戈登，另一個就是山中伸彌。后者發(fā)現(xiàn)了iPS細(xì)胞，而您和中國科學(xué)院周琪院士的研究證明了iPS細(xì)胞的真正多能性。有人評價您和周琪院士相當(dāng)于是為山中伸彌獲得諾貝爾獎送上“臨門一腳”，可以這樣理解嗎？

A：

這是現(xiàn)任北京生命科學(xué)研究所所長王曉東說的。他說你們要是沒證明這個細(xì)胞具有類似于胚胎干細(xì)胞的特性，山中伸彌也很難得這個獎。我想這是對我們的鼓勵，更重要的是做原創(chuàng)性的工作。這也是我們中心名稱中“細(xì)胞干性與命運(yùn)編輯”的意涵所在。我們希望借助在表觀修飾方面獲得的發(fā)現(xiàn)，精準(zhǔn)地編輯細(xì)胞命運(yùn)，讓細(xì)胞精準(zhǔn)地從干細(xì)胞變成分化的細(xì)胞，從分化的細(xì)胞變成干細(xì)胞。

現(xiàn)在我們還有一個新技術(shù)，叫類胚胎。如果干細(xì)胞具有多能性或全能性，就可以在體外自組裝形成一個類似于正常胚胎的結(jié)構(gòu)。我們現(xiàn)在可以把小鼠的干細(xì)胞做成類胚胎，并使其在體外發(fā)育到接近9天的時間，這時候小鼠的心臟都開始跳動了。

Q：過了9天小鼠會怎么樣？

A：

小鼠自然妊娠全程需要19.5天，我們培養(yǎng)出的是9天的胚胎。這個胚胎因?yàn)闆]有胎盤的支撐，沒有母體營養(yǎng)的供應(yīng)，到一定時間就不行了。當(dāng)然，現(xiàn)在類器官技術(shù)不斷發(fā)展，將來或許能做成體外的子宮。

Q：如果這個實(shí)現(xiàn)了，就意味著只需要體細(xì)胞就能復(fù)制一個完整的生物體。那這又是一個里程碑了。

A：

我經(jīng)常和我的學(xué)生講，這個是對教科書的顛覆，因?yàn)樗恍枰粋€卵了，完全是從體細(xì)胞到干細(xì)胞。它配得上諾貝爾獎。

Q：這是非常前沿的研究內(nèi)容。您的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)目前在研究什么？

A：

我的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)主要研究多能干細(xì)胞、細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控、重編程和類胚胎，包括將干細(xì)胞分化成其他細(xì)胞，如NK細(xì)胞，即自然殺傷細(xì)胞。這是一種免疫細(xì)胞。在腫瘤治療中，現(xiàn)在有嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）療法，這些都是可以殺傷腫瘤細(xì)胞的。此外，還有我們做的β細(xì)胞，可以分化成胰島細(xì)胞來治療糖尿病。

Q：這個倒是很有應(yīng)用前景。它治療糖尿病的原理是分化出胰島細(xì)胞來制備胰島素呢，還是注射到人的身體里面？

A：

就是把細(xì)胞直接移植到人的身體里面。鄧宏魁老師的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在天津做了臨床試驗(yàn)，有幾例病人被完全治愈。我們則是用干細(xì)胞來源的神經(jīng)元治療帕金森病，這個也是非常有效的。我們現(xiàn)在正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)——已經(jīng)在幾例病人身上操作過——嘗試用iPS細(xì)胞分化成的多巴胺能神經(jīng)元來治療這個病。

Q：帕金森病屬于神經(jīng)退行性疾病，大家都說這個病特別難醫(yī)治，雖然研究了幾十年但沒什么進(jìn)展?，F(xiàn)在是可以用干細(xì)胞治愈帕金森病了嗎？

A：

干細(xì)胞非常有效，在減輕癥狀方面表現(xiàn)很好。帕金森病最根本的問題就是多巴胺能神經(jīng)元死后無法再生，那我們就定點(diǎn)補(bǔ)充神經(jīng)元細(xì)胞。

Q：所以這個治療思路和其他研究者的不一樣。

A：

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的袁鈞瑛老師試圖通過對分子機(jī)制的解析來發(fā)現(xiàn)一些小化合物，進(jìn)而阻斷細(xì)胞的死亡。我們是在多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)死掉、無法再生的情況下，補(bǔ)充干細(xì)胞使多巴胺能神經(jīng)元“再生”，讓它恢復(fù)功能。袁老師研究細(xì)胞死亡，我們研究干細(xì)胞再生。一個研究“死”，一個研究“生”，但是二者并不矛盾，反而要結(jié)合，因?yàn)樾枰_保新打進(jìn)去的細(xì)胞不能死亡。

Q：看來真是百花齊放啊，每條技術(shù)路線都有它的用處。如果我們放開一切限制，只思考技術(shù)上最大的可能性，未來干細(xì)胞能帶給我們一個什么樣的東西？您的實(shí)驗(yàn)室叫細(xì)胞干性與命運(yùn)編輯，能“逆天改命”到什么程度呢？有沒有可能讓人永生？

A：

那不可能。我們研究干細(xì)胞主要是想讓人健康地老去，延長壽命。比如間充質(zhì)干細(xì)胞，它具有免疫調(diào)節(jié)的作用。所以大家現(xiàn)在也在研究這種細(xì)胞是否能抗衰老、改善人的健康狀態(tài)。我覺得干細(xì)胞研究已經(jīng)到了井噴的狀態(tài)，但依然希望這個領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究繼續(xù)有原創(chuàng)性的突破。

同時，基礎(chǔ)學(xué)科要和人工智能等其他學(xué)科交叉。人工智能已經(jīng)滲入每一個學(xué)科領(lǐng)域，它也可以為調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)、精準(zhǔn)編輯提供大模型，這是非常有意義的。把精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)與人工智能、材料等學(xué)科結(jié)合，開發(fā)細(xì)胞藥物或小分子藥物并用于臨床，這是我們做科研的終極目標(biāo)。

Q：我們的專欄叫作《錨點(diǎn)》，意在告訴讀者未來科技發(fā)展的錨點(diǎn)。您覺得在干細(xì)胞領(lǐng)域，下一個亟待解決的核心問題，或者說錨點(diǎn)，是什么？

A：

表觀編輯。無論是重編程還是干細(xì)胞分化，其實(shí)最主要的還是要精準(zhǔn)，要從表觀修飾上做文章。從一個原始態(tài)的細(xì)胞變成一個功能性的細(xì)胞需要經(jīng)過劇烈的變化，要研究如何編輯表觀基因組，使細(xì)胞精準(zhǔn)地分化?，F(xiàn)在，我們可以很容易地使用CRISPR-Cas9（一種基因編輯系統(tǒng)）對基因組進(jìn)行編輯，但是表觀基因組很難編輯。如果能解決表觀基因組編輯的難題，就能很容易地改變細(xì)胞命運(yùn)，這對干細(xì)胞領(lǐng)域及其他領(lǐng)域的發(fā)展而言都很重要。

袁嵐峰

《錨點(diǎn)》科學(xué)對談人

-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2026年第3期“錨點(diǎn)”專欄，該專欄由《世界科學(xué)》編輯部和東方衛(wèi)視《錨點(diǎn)》節(jié)目組聯(lián)合開發(fā)；《錨點(diǎn)》系列節(jié)目由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技傳播系副主任袁嵐峰研究員主持-

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