2026 年 3 月 19 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王鋒課題組在Cell Press旗下化學(xué)生物學(xué)權(quán)威期刊《Cell Chemical Biology》在線發(fā)表了題為「Law-NQO1 redox boosts the pentose phosphate pathway to confer stem-like properties and antitumor durability in effector CD8+ T cells」的重磅研究論文 。該研究不僅被遴選為當(dāng)期封面文章（Cover Article）（圖 1），更獲得了腫瘤免疫代謝領(lǐng)域國際權(quán)威專家 Julian J. Lum 教授的高度贊譽(yù)，并為其專門配發(fā)了題為「Oxidizing to optimize stemness and antitumor immunity」的前瞻專評（Preview）。

圖 1. 靈珠與魔丸：一場代謝的協(xié)同共生

本期封面設(shè)計(jì)的靈感，源自中國古代關(guān)于「混元珠」的經(jīng)典神話。傳說中，蘊(yùn)含著天地本源之力的混元珠，分裂成了看似水火不容的兩極：代表著冰與守護(hù)的「靈珠」，以及代表著火與毀滅的「魔丸」。巧妙借用這一文化意象，本封面生動(dòng)地展現(xiàn)了指甲花醌（Lawsone）在 Tpeec 細(xì)胞中精心編排的「代謝分叉」機(jī)制。以 NQO1 酶為核心樞紐，Lawsone 宛如那顆原始的「混元珠」，在細(xì)胞內(nèi)釋放出兩股截然不同的力量：一方面，它通過誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生大量活性氧（ROS），點(diǎn)燃了驅(qū)動(dòng)免疫效應(yīng)功能的「魔性」之火；另一方面，它又通過激活戊糖磷酸途徑（PPP）并促進(jìn) NADPH 的生成，孕育了維持細(xì)胞干性的「靈性」之冰。盡管這兩條代謝路徑在功能上表現(xiàn)為「冰與火」的對立，但它們實(shí)則同宗同源，源于同一個(gè)代謝核心。這兩種力量最終協(xié)同共生，極其深刻地揭示了「氧化還原重編程（Redox Reprogramming）」在精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)方面所蘊(yùn)含的巨大潛能。

該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)，提取于鳳仙花的天然小分子指甲花醌（Lawsone）能夠劫持 T 細(xì)胞內(nèi)的 NQO1 酶，通過誘導(dǎo)氧化還原循環(huán)（Redox cycling），精準(zhǔn)驅(qū)動(dòng) T 細(xì)胞發(fā)生增強(qiáng)戊糖磷酸途徑（PPP）的代謝重編程。這一機(jī)制賦予了效應(yīng) CD8? T 細(xì)胞獨(dú)特的「干性」特征（Stem-like properties）及卓越的線粒體適應(yīng)性，為突破過繼性 T 細(xì)胞療法（ACT）的耗竭瓶頸提供了極其簡便、高效的全新策略。

近年來，過繼性 T 細(xì)胞療法（如 CAR-T 和 TCR-T）在腫瘤治療中取得了令人矚目的突破。然而，面對復(fù)雜的實(shí)體瘤微環(huán)境，T 細(xì)胞在體內(nèi)的持久性不足及易耗竭，仍是限制其療效的核心瓶頸。如何通過精準(zhǔn)的代謝干預(yù)，在體外擴(kuò)增階段就為 T 細(xì)胞打下「長效記憶」的烙印，是當(dāng)前免疫治療領(lǐng)域亟待突破的難點(diǎn)。

為了攻克這一難題，研究團(tuán)隊(duì)通過小分子化合物篩選，意外發(fā)現(xiàn) Lawsone 能顯著增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。通過化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)（DARTS）及基因編輯，研究人員確立了 NQO1 酶是 Lawsone 的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。有趣的是，Lawsone 并非抑制 NQO1 的活性，而是作為其特異性底物引發(fā)氧化還原循環(huán)，導(dǎo)致 NADPH 的消耗與線粒體活性氧（mROS）的適度積累。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了 Law-NQO1 軸對 T 細(xì)胞命運(yùn)決定的精妙「雙相調(diào)控」（Biphasic regulation）模式：在起始階段，Law-NQO1 介導(dǎo)的循環(huán)放大 PPP 活性并提升 mROS 水平，激活 AKT-FOXO1 信號軸，驅(qū)動(dòng) T 細(xì)胞向效應(yīng)細(xì)胞分化，爆發(fā)出強(qiáng)大的殺傷力；而在 Lawsone 撤除后的持續(xù)階段，持續(xù)激活的 PPP 途徑重塑了葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)，增加了 R5P 生成，顯著增強(qiáng)了細(xì)胞增殖能力。更重要的是，PPP 途徑回補(bǔ)生成的 NADPH 能夠阻斷 AKT-FOXO1 通路，從而賦予效應(yīng) T 細(xì)胞關(guān)鍵的「干性」特征。這種如同太極「混元」般兼具強(qiáng)效應(yīng)功能與長效干性的特殊 T 細(xì)胞亞群，被研究團(tuán)隊(duì)命名為 Tpeec（PPP-enhanced effector CD8+ T cells）（圖 2）。

圖 2. Law-NQO1 氧化還原軸通過增強(qiáng) PPP 途徑賦予 CD8+ T 細(xì)胞干性與持久抗腫瘤能力

該策略具備極強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究表明，僅需在體外對腫瘤特異性 T 細(xì)胞進(jìn)行簡便的 Lawsone 藥理學(xué)預(yù)處理，就能顯著提升其對腫瘤的殺傷效率和在體內(nèi)的持久性，且未產(chǎn)生明顯的系統(tǒng)毒性。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了 NQO1 作為免疫代謝檢查點(diǎn)的新功能，更提供了一種無需復(fù)雜基因改造、簡便且經(jīng)濟(jì)的 T 細(xì)胞療法優(yōu)化方案。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士生龐建峰（已畢業(yè)）、直博生王增閣、博士后楊翠霞（已出站）及上海市胸科醫(yī)院黃琳博士為本論文的共同第一作者。王鋒研究員、上海市胸科醫(yī)院李志剛主任醫(yī)師及上海中醫(yī)藥大學(xué)鐘林教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的鼎力支持。

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