20 世紀(jì)初期，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的科研人員急需實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行肺炎球菌等疾病的研究，當(dāng)時(shí)從歐美國(guó)家跨洋運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)小鼠或大鼠不僅成本極高，且在長(zhǎng)途跋涉中死亡率很高。機(jī)緣巧合下，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)北京郊外農(nóng)田里常見的中國(guó)倉(cāng)鼠體型適中、易于捕捉，于是開始嘗試將其人工馴養(yǎng)。

20 世紀(jì) 50 年代，遺傳學(xué)家西奧多·帕克（Theodore Puck）發(fā)現(xiàn)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO 細(xì)胞）在體外具有極強(qiáng)的生命力與分裂能力，且染色體數(shù)量少、易于觀察，這使其迅速成為遺傳學(xué)研究的理想工具。到了 80 年代，隨著重組 DNA 技術(shù)的突破，CHO 細(xì)胞因能精準(zhǔn)完成復(fù)雜的人類蛋白質(zhì)折疊與加工，正式跨出實(shí)驗(yàn)室，成為支撐全球生物制藥產(chǎn)業(yè)、生產(chǎn)數(shù)十種重磅抗癌及免疫藥物的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞系。

然而，依托 CHO 細(xì)胞的制造模式需要建造巨大的不銹鋼發(fā)酵罐，并配備極其復(fù)雜的溫控、營(yíng)養(yǎng)和廢物處理系統(tǒng)，費(fèi)用較高。去年，默沙東在特拉華州破土動(dòng)工建造生產(chǎn)抗癌藥物 Keytruda 的工廠，投入高達(dá) 10 億美元。

20 世紀(jì) 90 年代，科學(xué)家們將目光投向了進(jìn)化了數(shù)百萬(wàn)年的奇跡——雞蛋。從生物制造的角度看，雞蛋是近乎完美的“自給自足生物反應(yīng)器”。一個(gè)普通的雞蛋含有約 6 克的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，且自帶天然無(wú)菌環(huán)境。

當(dāng)時(shí)，科學(xué)家們主要嘗試通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體或原始生殖細(xì)胞將藥物基因植入雞的胚胎，期望利用蛋清天然的高蛋白合成能力實(shí)現(xiàn)低成本量產(chǎn)。

然而，在實(shí)際操作中，困難重重。一是基因嵌合難題，外源基因難以精準(zhǔn)進(jìn)入生殖系統(tǒng)導(dǎo)致后代遺傳不穩(wěn)定；二是表達(dá)效率低下，雞的防御機(jī)制常使外來(lái)基因“沉默”或因嵌入位置隨機(jī)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常；三是監(jiān)管與防疫挑戰(zhàn)，建立符合制藥標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)特定病原體養(yǎng)殖環(huán)境極度復(fù)雜。

截至目前，F(xiàn)DA 僅批準(zhǔn)過(guò)一種在雞體內(nèi)生產(chǎn)的藥物 Kanuma 在美國(guó)使用。這是一種治療罕見肝臟疾病的藥物，于 2016 年獲得批準(zhǔn)，每位患者的年費(fèi)用高達(dá) 31 萬(wàn)美元。

近日，生物技術(shù)初創(chuàng)公司 Neion Bio 走出隱匿模式，并宣布與一家未透露名稱的制藥公司達(dá)成合作，雙方將共同開發(fā)和供應(yīng)至多三種單克隆抗體。根據(jù)協(xié)議，Neion Bio 將通過(guò)預(yù)付款和里程碑付款獲得近期收益，并在產(chǎn)品商業(yè)化后通過(guò)利潤(rùn)分成獲得長(zhǎng)期收益。

Neion Bio 所做的事情，正是讓雞蛋成為藥物工廠。

Neion Bio 成立于 2024 年，由來(lái)自進(jìn)化生物學(xué)、遺傳工程及生物制藥領(lǐng)域的跨學(xué)科專家共同創(chuàng)立，核心成員包括曾任職于 Colossal Biosciences 的 Sven Bocklandt（斯文·博克蘭特）和連續(xù)創(chuàng)業(yè)者 Sam Levin（薩姆·萊文）。前者曾領(lǐng)導(dǎo)過(guò)包括恐狼在內(nèi)的多個(gè)滅絕物種復(fù)活項(xiàng)目，他是表觀遺傳時(shí)鐘的共同發(fā)現(xiàn)者、低過(guò)敏性貓的創(chuàng)造者。

目前，該公司已獲得由 Caffeinated Capital 領(lǐng)投，Basis Set Ventures、Haystack 等機(jī)構(gòu)跟投的 1,100 萬(wàn)美元早期融資。

在生物學(xué)界，雞一直被認(rèn)為是最難進(jìn)行基因編輯的物種之一，因?yàn)樗鼈兊穆炎泳薮笄医Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，而且很難穩(wěn)定地獲取并擴(kuò)增生殖細(xì)胞。

愛(ài)丁堡羅斯林研究所的生物學(xué)家 Michael McGrew（邁克·麥格魯）則是關(guān)鍵人物，也是 Neion Bio 的顧問(wèn)，他利用了這樣一個(gè)事實(shí)：原始生殖細(xì)胞在早期鳥類胚胎的血液中循環(huán)，隨后才會(huì)遷移到性器官中。基于此開創(chuàng)了一種能夠在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中讓原始生殖細(xì)胞無(wú)限增殖的技術(shù)。

Neion Bio 的核心突破在于其自主研發(fā)的 Raptor? 平臺(tái)，進(jìn)行原始生殖細(xì)胞的離體編輯。

他們先在實(shí)驗(yàn)室中利用基因編輯對(duì)原始生殖細(xì)胞進(jìn)行定制化改造，植入生產(chǎn)藥物的遺傳指令。隨后，由科研人員通過(guò)顯微操作，將這些帶有“外源任務(wù)”的細(xì)胞注入發(fā)育至第三天的雞胚胎血管中。這些細(xì)胞會(huì)順著血液循環(huán)精準(zhǔn)“導(dǎo)航”至胚胎的生殖腺定居。

目前，Neion Bio 已成功培育出一批由 50 只工程化力康雞（Leghorn）組成的公雞種群。它們雖然自身不產(chǎn)藥，但其精子中攜帶了藥物基因。通過(guò)與普通母雞交配，其后代將實(shí)現(xiàn)全身性的基因覆蓋，這意味著下一代母雞從產(chǎn)下第一枚蛋開始，其蛋清就將成為天然的藥物加工廠。

據(jù)首席技術(shù)官 Sam Levin 估算，僅需 3,900 只工程母雞產(chǎn)下的蛋，就能滿足目前全球?qū)﹃P(guān)節(jié)炎巨型藥物 Humira（修美樂(lè)）的全部需求。與動(dòng)輒耗資 10 億美元、占地?cái)?shù)英畝的 CHO 細(xì)胞工廠相比，這種方式，不僅將固定資產(chǎn)投資縮減了 90% 以上，更將單克隆抗體的生產(chǎn)成本壓縮至現(xiàn)有的百分之一。

圖 | Neion Bio 核心團(tuán)隊(duì)（來(lái)源：Neion Bio）

在蛋白藥物的提取上，Neion Bio 的技術(shù)確保了藥物蛋白只存在于蛋清中。通過(guò)一套專為禽類蛋白設(shè)計(jì)的親和色譜柱，能確保一級(jí)回收率在 85% 以上。

對(duì)于雞蛋產(chǎn)藥，公眾最擔(dān)心的莫過(guò)于禽流感或其他禽類內(nèi)源性病毒。Neion Bio 強(qiáng)調(diào)其工程雞群全部飼養(yǎng)在無(wú)特定病原體（SPF）級(jí)別的封閉工廠內(nèi)。且提取流程符合 FDA 標(biāo)準(zhǔn)的病毒清除工藝，包括低 pH 值滅活、納米膜過(guò)濾和溶劑處理等。

事實(shí)上，利用雞蛋生產(chǎn)流感疫苗已經(jīng)有 80 多年的歷史，那為什么直到今天才開始大規(guī)模生產(chǎn)藥物？

制造疫苗時(shí)，雞蛋相當(dāng)于一個(gè)營(yíng)養(yǎng)豐富的“培養(yǎng)皿”?？茖W(xué)家只需將流感病毒注入雞蛋的尿囊液，病毒就會(huì)利用雞蛋現(xiàn)成的活細(xì)胞進(jìn)行自我復(fù)制。這個(gè)過(guò)程不需要改變雞的遺傳基因，操作相對(duì)簡(jiǎn)單；要生產(chǎn)單克隆抗體時(shí)，必須動(dòng)用基因工程手段修改雞的原始生殖細(xì)胞。這要求藥物基因不僅要精準(zhǔn)插入，還要在每一代、每一個(gè)雞蛋中保持高度一致的表達(dá)水平，并確保蛋白質(zhì)的糖基化模式與人類兼容。

對(duì)此，日本名古屋大學(xué)的生物學(xué)家 Ken-Ichi Nishijima 表示，該計(jì)劃在商業(yè)上是可能的。但他提醒，雞發(fā)育成熟需要五到六個(gè)月的時(shí)間，對(duì)于那些想知道雞作為“藥物工廠”是否按計(jì)劃運(yùn)行的公司來(lái)說(shuō)，是一個(gè)漫長(zhǎng)的等待。

Neion Bio 正試圖解決這一問(wèn)題。他們?cè)O(shè)想不再操作雞胚胎，而是針對(duì)成年母雞。通過(guò)向母雞注射病毒，將基因遞送到產(chǎn)生蛋清蛋白的腺體中。一旦這些基因到達(dá)目的地，雞就會(huì)立即開始生產(chǎn)藥物并將其包裝在雞蛋中。

“所以，從本質(zhì)上講，我們計(jì)劃研究一種針對(duì)雞的基因療法。”

1.https://www.globenewswire.com/news-release/2026/03/26/3263119/0/en/Neion-Bio-Emerges-from-Stealth-with-Multi-Product-Biosimilar-Partnership-Leveraging-Its-Cutting-Edge-Genetic-Engineering-Platform.html

2.https://www.neionbio.com/

排版：胡巍巍