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2015年，全球第一個CD73單抗MEDI9447進入臨床階段，至此，腫瘤靶點界一顆新的rising star閃閃發(fā)光。但是十年過去了，該靶點仍然沒有一款藥物進入商業(yè)化階段，反倒翻車的管線比比皆是。

就在昨天，康方宣布其CD73單抗AK119停止與依沃西的聯(lián)用臨床，CD73單抗再一次翻車。這個靶點的天空似乎不能被陽光照射到，只有周而復(fù)始的黑夜與寒冷。我們多么希望它能夠和IL-2或者4-1BB一樣，走出一個新的未來。

01

機制及first in class

CD73，更為嚴謹?shù)拿质前?'-核苷酸酶（ecto-5'-nucleotidase，NT5E），是一種GPI錨定于細胞表面的胞外酶，分子量約為70 kDa，以同源二聚體形式行使功能。其核心酶學(xué)功能是將胞外腺苷一磷酸（AMP）水解為腺苷（adenosine）和磷酸鹽。

在正常生理狀態(tài)下，CD73與另一個胞外酶CD39（NTPDase1）協(xié)同構(gòu)成"腺苷能級聯(lián)"：CD39先將胞外ATP/ADP水解為AMP，再由CD73將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。CD73的主要功能是與CD39協(xié)同將胞外ATP轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制活性的腺苷，在正常組織中用于限制過度免疫反應(yīng)。這就是核心所在，它能夠產(chǎn)生免疫抑制活性的物質(zhì)。

這就和我們此前遇到的那些免疫抑制靶點有相通之處了，因為免疫抑制，所以導(dǎo)致T細胞殺傷能力減弱。CD73在人類癌癥中表達會升高，主要的原因在于腫瘤微環(huán)境的環(huán)境因素：腫瘤微環(huán)境（TME）中的低氧狀態(tài)是CD73高表達的核心驅(qū)動因素，其中HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子直接上調(diào)CD73和CD39的表達。而CD73就如圖上文所說，通過腺苷來抑制免疫細胞活性——腺苷是一種強效免疫抑制分子，可有力抑制多種免疫細胞的增殖和功能，尤其是T細胞。

其具體的促瘤作用是多方面的，不止是直接導(dǎo)致CD8＋T這種可以直接分泌免疫因子的T細胞功能受損，還會有很多間接作用：例如促進Treg擴增來間接抑制免疫作用，此外，它還能介導(dǎo)腫瘤細胞粘附力下降從而轉(zhuǎn)移，促進TME中新血管生成。

也正因如此，抑制CD73表達從而使得腺苷這條免疫抑制通路阻斷，成為了可能。

人世間第一個CD73單抗，是阿斯利康團隊帶來的MEDI9447，具體臨床前數(shù)據(jù)可以參閱文獻《Targeting CD73 in the tumor microenvironment with MEDI9447》，通過這篇文獻我們可以看到，MEDI9447在臨床前數(shù)據(jù)中不錯的表現(xiàn)：

1）在小鼠結(jié)腸癌模型中，MEDI9447解除了AMP誘導(dǎo)的T細胞增殖抑制；

2）顯著抑制體內(nèi)腫瘤生長，增加CD8+T細胞和髓系細胞在腫瘤中的浸潤比例；

3）與PD-1單抗聯(lián)用顯示出了協(xié)同效應(yīng)；

但是任何機制驚艷的管線，都需要臨床數(shù)據(jù)來證明。而最初的證明中，MEDI9447就遇到了滑鐵盧：單藥治療劑量遞增階段，其所有劑量下的ORR都是0。之后聯(lián)用度伐利尤單抗（阿斯利康的PD-1）之后，療效稍微好了些：CRC的ORR為2.4%（1例CR），PDAC的ORR為4.8%（1例CR+1例PR），EGFRm NSCLC的ORR為9.5%（4例PR）。

后面臨床II期的COAST研究治療NSCLC，驗證了該藥聯(lián)用度伐利尤單抗療效是好于度伐利尤單藥的：durvalumab+MEDI9447組的ORR為30.0%，durvalumab單藥組為17.9%。與durvalumab單藥相比，聯(lián)合治療組均顯示了數(shù)值上更高的ORR和更長的PFS，且無新的重要安全信號。從PFS的圖像來看，確實很不錯，HR達到了0.44，且中位PFS長于15個月，遠高于度伐利尤單抗的6.3個月。

也正因為二期臨床試驗還是展現(xiàn)出了一些希望，所以該藥還是開了三期臨床：PACIFIC-9 study，治療NSCLC患者。該研究目前還沒有讀出頂線結(jié)果，該數(shù)據(jù)預(yù)期在2026年下半年公布。

CD73d的第一面大旗，還沒有徹底倒下。

02

其它管線

但是其它管線就沒有這么幸運了。如圖所示，我們可以看見別說臨床三期，哪怕推進到臨床II期的單抗也少之又少。

吉利德的GS-1811小分子抑制劑算一個。這條管線是吉利德2020年從Arcus Biosciences處買來的，當時二者簽署了為期10年的合作協(xié)議，1.75億美元首付款＋2億股權(quán)投資，目前出了些臨床數(shù)據(jù)，比如胰腺癌，一期臨床聯(lián)用的OS達到了15.7個月，HR達到了0.63。現(xiàn)在該藥物正準備開一線治療胰腺癌的臨床三期數(shù)據(jù)。但是從臨床三期的結(jié)束時間來看挺離譜，2030年臨床三期才完成。

禮來的LY3475070也是一個CD73小分子抑制劑，從clinical trial上來查找來看，只做了一個聯(lián)用K藥的一期臨床，之后就沒有后文。

單抗方面，新橋生物的Uliledlimab是比較典型的存在，根據(jù)臨床I期數(shù)據(jù)，外周血B細胞中CD73受體占有率（RO）達到90%或以上，并維持在高水平直至治療結(jié)束。AC谷濃度目標閾值達到 80μg/mL 可能具有臨床意義，與PFS獲益相關(guān)，可通過30 mg/kg的初始劑量，然后在第1周期第8天(C1D8)給予加強劑量來實現(xiàn)。但是我們都知道，因為新橋生物資金有限，Uliledlimab被暫停了臨床，因為賽諾菲會資助境內(nèi)天境推進它的臨床，因此新橋生物可以不需要花任何錢，就看到CD73這款藥的后續(xù)數(shù)據(jù)。

剩下的管線都在臨床I期，沒有太多增量信息。

03

未來之一在國內(nèi)

這個靶點的未來之一，可能在國內(nèi)的德琪醫(yī)藥上。德琪醫(yī)藥的CD73小分子抑制劑ATG-037目前已經(jīng)有了初步的臨床數(shù)據(jù)，而且臨床數(shù)據(jù)還是很不錯的。

ATG-037主要解決的是免疫耐藥黑色素瘤的后線治療問題。對于PD-1耐藥患者，目前患者治療選擇有限。目前Iovance的TIL療法Lifileucel是全球唯一獲FDA批準治療免疫耐藥黑色素瘤患者的療法。2024年獲批用于接受過PD-1治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成年患者，目前定價為51.5萬美金，定價非常高，受眾很小。數(shù)據(jù)方面，Lifileucel基于C-144-01研究獲批，ORR為31.4%，mOS為13.9個月，mPFS為4.1個月。

而ATG-037有著更為驚艷的數(shù)據(jù)：接受ATG-037聯(lián)合K藥治療的免疫耐藥黑色素瘤亞組（11例）ORR為36.4%（4例PR），DCR為100%，其中1例患者已接受治療超過兩年，仍維持PR目前未出現(xiàn)安全性問題。根據(jù)太平洋證券的預(yù)測，其銷售峰值預(yù)測達到了5億元。

此外，康方雖然停了它的AK119，但是康方的AK137和AK131仍然在推進，前者為PD-1×CD73雙抗，后者為LAG3×CD73雙抗。以AK131為例，如圖所示，AK131可同時抑制CD73和PD-1通路，因此其較PD-1單抗單藥，以及PD-1和CD73單抗聯(lián)合用藥展示了更強的免疫激活藥效，誘導(dǎo)了更強的IFN-γ和IL-2的分泌。

在攜帶MC38-hPDL1-hCD73異種移植物的C57BL/6-hPD-1/hPD-L1/hCD73轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察AK131的體內(nèi)抗腫瘤活性。研究顯示，AK131可顯著抑制腫瘤體積生長，具有強大的抗腫瘤活性，并且顯著優(yōu)于單抗AK119。

雖然阿斯利康豎起了第一面CD73大旗，但是CD73在國外研究除了阿斯利康之外剩下的都一籌莫展，目前除了阿斯利康之外最有希望成藥的，應(yīng)該是德琪。

結(jié)語：雖然這次康方終結(jié)了AK119的未來，但是CD73的未來并沒有被終結(jié)，康方的雙抗和德琪的小分子都在迅速推進。CD73，未來仍可期待。

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