抑郁癥治療長期面臨一個難題：醫(yī)生開抗抑郁藥（比如常用的SSRI類藥物如舍曲林）時，只能“先試了再說”，因為目前沒有可靠方法提前知道哪種藥對哪個患者有效。結(jié)果，大約60%的患者第一次用藥無效，平均要花近一年時間反復(fù)換藥，才能找到真正起效的方案，過程痛苦又低效。

2026年2月17日，美國環(huán)狀RNA檢測公司（Circular Genomics） Nikolaos Mellios在Molecular Psychiatry發(fā)表：A brain-enriched circRNA blood biomarker can predict response to SSRI antidepressants，揭示了一種在大腦中富集的環(huán)狀RNA血液生物標(biāo)志物可預(yù)測對SSRI類抗抑郁藥的療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，大腦富集的環(huán)狀RNA CDR1as在血液中的表達水平可特異性預(yù)測選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療的抗抑郁效果。在兩個獨立臨床隊列（EMBARC和ANTARES）中，基線CDR1as水平在后續(xù)對舍曲林有緩解與無緩解患者間顯著不同；治療后其動態(tài)變化亦與長期緩解相關(guān)。該標(biāo)志物對SSRI有效，但不能預(yù)測安慰劑或安非他酮的療效。CDR1as是一種與SSRI作用機制相關(guān)、具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的外周生物標(biāo)志物。

圖一 CDR1as：SSRI療效的血液預(yù)測標(biāo)志物

本研究發(fā)現(xiàn)，大腦富集的環(huán)狀RNA CDR1as在全血中的基線表達水平可特異性預(yù)測重度抑郁癥患者對SSRI類藥物舍曲林的治療反應(yīng)和緩解情況。

結(jié)果：

在兩項獨立臨床隊列（EMBARC和ANTARES，共126例患者）中，治療前CDR1as水平在無反應(yīng)者（SERT-NR）中顯著高于有反應(yīng)者（SERT-R），平均高出約1.8倍且該差異在不同種族、性別、年齡及共病焦慮狀態(tài)下均保持穩(wěn)健。值得注意的是，CDR1as無法預(yù)測安慰劑或安非他酮的療效，顯示出對SSRI的特異性。此外，在安慰劑轉(zhuǎn)舍曲林的亞組中，基線CDR1as水平仍能有效預(yù)測后續(xù)療效；治療后CDR1as的動態(tài)變化也與長期緩解相關(guān)。動物和神經(jīng)元實驗表明Cdr1as受5-HT2A受體和BDNF信號通路調(diào)控。相比之下，與其相互作用的miR-7a和CYRANO既不具同等大腦富集性，也無法預(yù)測治療反應(yīng)。綜上，CDR1as是一種與抗抑郁作用機制相關(guān)、具備臨床轉(zhuǎn)化潛力的外周生物標(biāo)志物，有望用于指導(dǎo)SSRI個體化治療。

圖二 血液中CDR1as水平可預(yù)測舍曲林治療的緩解情況

聚焦于EMBARC研究的安慰劑組，作者使用與舍曲林療效判定相同的臨床標(biāo)準(zhǔn)，測量了對8周安慰劑治療有反應(yīng)者與無反應(yīng)者的基線CDR1as水平。

結(jié)果：

這兩組患者的基線CDR1as水平無顯著差異。為進一步驗證CDR1as的特異性，分析了EMBARC研究中的安非他酮治療組，將對舍曲林無反應(yīng)的患者根據(jù)后續(xù)接受8周非典型抗抑郁藥安非他酮治療后是否達到緩解分為兩組：緩解者與未緩解者。結(jié)果表明，基線CDR1as水平無法預(yù)測在舍曲林治療失敗后接受安非他酮治療是否能夠緩解。隨后在健康對照人群中量化了CDR1as的基線表達水平并將其與所有重度抑郁癥患者進行比較。結(jié)果顯示，重度抑郁癥患者與健康對照之間的CDR1as表達水平無顯著差異。綜上所述，CDR1as是一種可靠且特異性的生物標(biāo)志物，專門用于預(yù)測舍曲林治療的療效。

圖三 小鼠腦內(nèi)Cdr1as水平在5-羥色胺5-HT2A受體拮抗后受到抑制

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腦內(nèi)Cdr1as的表達主要受5-羥色胺5-HT2A受體調(diào)控：阻斷該受體可顯著降低前額皮層、伏隔核和殼核中的Cdr1as水平，而抑制D2多巴胺受體或NMDA受體、激活mGluR5則無此效果。相比之下，另一種腦富集circRNA（circTulp4）對D2或NMDA信號更敏感。這表明不同circRNA對神經(jīng)遞質(zhì)通路具有特異性響應(yīng)，而Cdr1as的選擇性調(diào)控支持其與5-羥色胺系統(tǒng)即SSRI抗抑郁作用核心通路的功能關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究首次提出一種源自大腦、可在血液中檢測的circRNA生物標(biāo)志物CDR1as，能夠動態(tài)、特異性地預(yù)測重度抑郁癥患者對SSRI治療的反應(yīng)。其高陽性與陰性預(yù)測值有望顯著縮短“試錯”療程，優(yōu)化一線治療決策，并為精神科精準(zhǔn)醫(yī)療提供切實可行的新路徑。這一突破不僅有望改善患者預(yù)后，還可能重塑以個體化、機制驅(qū)動為核心的未來精神衛(wèi)生照護模式。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03491-w