肥胖已演變?yōu)槿蚍秶鷥?nèi)的重要公共健康問題，而睡眠不足被普遍認(rèn)為是其中一個(gè)具有可干預(yù)性的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素【1】 。大量流行病學(xué)證據(jù)顯示，睡眠剝奪與體重指數(shù)上升、體脂含量增加之間存在穩(wěn)定關(guān)聯(lián)【2-4】。與此同時(shí)，研究逐漸提示：睡眠不足所致的異常飲食行為，可能并不主要源于單純的能量需求變化，而更與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能重塑有關(guān)，尤其是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)及享樂性進(jìn)食調(diào)控的失衡在其中可能占據(jù)更核心的位置【5】。值得關(guān)注的是，睡眠不足帶來的“想吃”并非對所有高熱量食物一視同仁地增強(qiáng)，而更可能以選擇性的方式改變食物偏好；其中，對高脂肪食物的攝入傾向與睡眠紊亂之間的聯(lián)系尤為顯著【6-8】。然而，睡眠不足究竟如何產(chǎn)生這種偏好上的特異性改變，特別是為何會(huì)強(qiáng)化對高脂食物的渴望，其對應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路與分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步厘清。

近期一項(xiàng)發(fā)表在Cell Reports題為“Histamine H3 Receptors in the Paraventricular Thalamus Link Sleep Loss to Fat Overconsumption”的論文。該研究整合英國生物銀行（UK Biobank）隊(duì)列分析與小鼠睡眠限制模型，綜合運(yùn)用全腦c-Fos圖譜、化學(xué)遺傳學(xué)、離體電生理及超微量痕量蛋白檢測等技術(shù)，揭示丘腦室旁核（paraventricular thalamus，PVT）中組胺H3受體（H3Rs）是連接睡眠不足與高脂攝入過量的關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)。

研究人員首先通過分析英國生物銀行超過32萬人的數(shù)據(jù)，圍繞睡眠特征與飲食選擇的關(guān)系開展分析，觀察到睡眠模式較差或睡眠時(shí)間不足的人群，更可能表現(xiàn)出對脂肪類食物的偏好提升。隨后作者建立小鼠睡眠限制（sleep restriction, SR）模型，用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證：在睡眠受限后，小鼠的攝食改變有食物類型的特異性，即特異性產(chǎn)生高脂飲食偏好（high-fat diet preference，HFDP）；相較之下，對普通飼料攝入或高糖相關(guān)攝入的影響并不突出。

接下來，作者對多個(gè)與攝食相關(guān)的候選區(qū)域進(jìn)行神經(jīng)活動(dòng)篩查，并在“睡眠受限 + 高脂暴露”的條件下比較差異，發(fā)現(xiàn)PVT等區(qū)域的活動(dòng)水平出現(xiàn)下降趨勢，由此把PVT鎖定為可能參與SR誘導(dǎo)高脂偏好的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。進(jìn)一步地，作者進(jìn)一步用電生理手段檢驗(yàn)PVT腦區(qū)對睡眠限制的響應(yīng)。結(jié)果顯示，SR會(huì)降低PVT整體的興奮性，且主要體現(xiàn)在以谷氨酸能神經(jīng)元為主的群體層面。這意味著睡眠受限可能通過削弱PVT的輸出能力，改變其對下游攝食與獎(jiǎng)賞相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，從而產(chǎn)生了高脂飲食偏愛行為。

那么，睡眠限制為什么主要導(dǎo)致高脂偏愛而不是高糖偏愛？作者把PVT神經(jīng)元按響應(yīng)普通食物，高脂食物，高糖食物進(jìn)行活動(dòng)依賴性標(biāo)記，再分別進(jìn)行電生理記錄。結(jié)果提示PVT內(nèi)部存在與營養(yǎng)類型相關(guān)的功能異質(zhì)性：睡眠受限會(huì)顯著抑制高脂響應(yīng)神經(jīng)元（PVT-HFD）的興奮性，而對普通食物（Chow）和高糖響應(yīng)神經(jīng)元（PVT-HSD）的影響相對有限。由此解釋了睡眠限制能特異性改變高脂食物攝入。

在分子機(jī)制上，作者把視線放在組胺系統(tǒng)與H3R調(diào)控上，提出睡眠受限可能導(dǎo)致PVT局部組胺累積，并通過β-arrestin相關(guān)機(jī)制促使H3R下調(diào)；當(dāng)在PVT內(nèi)提高H3R表達(dá)，或在局部干預(yù)β-arrestin相關(guān)過程時(shí)，可在一定程度上減弱SR誘導(dǎo)的高脂偏好上移。與此同時(shí)，作者也報(bào)告在人群與動(dòng)物數(shù)據(jù)中，H3R表達(dá)與過量攝入之間存在方向一致的關(guān)聯(lián)，為該通路與行為表型之間的聯(lián)系提供了補(bǔ)充證據(jù)。

總體而言，本項(xiàng)研究把睡眠不足與攝食選擇改變關(guān)聯(lián)進(jìn)行解釋：強(qiáng)調(diào)睡眠受限引發(fā)的并非普遍性食欲增強(qiáng)，而更像是對脂肪攝入的定向驅(qū)動(dòng)；把關(guān)鍵中樞節(jié)點(diǎn)聚焦在PVT，并進(jìn)一步細(xì)化到對高脂食物刺激敏感的神經(jīng)元亞群；在干預(yù)層面，則把H3R及其β-arrestin相關(guān)調(diào)控作為潛在靶點(diǎn)，為后續(xù)睡眠導(dǎo)致的肥胖等代謝疾病相關(guān)的精準(zhǔn)干預(yù)研究提供了更具體的切入點(diǎn)。

本研究的第一作者為浙江省中醫(yī)院中藥部博士趙新月，浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生閻雨汀，博士后梁靜佳，碩士研究生張櫞潔為共同第一作者，浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院陳忠教授，鄭艷榕研究員，徐林鈺副研究員，徐層林研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41671083/

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Klang, E., Kassim, G., Soffer, S., Freeman, R., Levin, M.A., and Reich, D.L. (2020). Severe Obesity as an Independent Risk Factor for COVID-19 Mortality in Hospitalized Patients Younger than 50.Obesity(Silver Spring) 28, 1595-1599. https://doi.org/10.1002/oby.22913

2.Gadde, K.M., Martin, C.K., Berthoud, H.-R., and Heymsfield, S.B. (2018). Obesity: Pathophysiology and Management.J Am Coll Cardiol71, 69-84. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.011

3.Haszard, J.J., Jackson, R., Morrison, S., Meredith-Jones, K.A., Galland, B.C., Beebe, D.W., Elder, D.E., and Taylor, R.W. (2024). Losing sleep influences dietary intake in children: a longitudinal compositional analysis of a randomised crossover trial.Int J Behav Nutr Phys Act21, 61. https://doi.org/10.1186/s12966-024-01607-5

4.St-Onge, M.P. (2017). Sleep-obesity relation: underlying mechanisms and consequences for treatment.Obes Rev18 Suppl 1, 34-39. https://doi.org/10.1111/obr.12499

5.Tasali, E., Wroblewski, K., Kahn, E., Kilkus, J., and Schoeller, D.A. (2022). Effect of Sleep Extension on Objectively Assessed Energy Intake Among Adults With Overweight in Real-life Settings: A Randomized Clinical Trial.JAMA Intern Med182, 365-374. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.8098

6.Cain, S.W., Filtness, A.J., Phillips, C.L., and Anderson, C. (2015). Enhanced preference for high-fat foods following a simulated night shift.Scand J Work Environ Health41, 288-293. https://doi.org/10.5271/sjweh.3486

7.Dennis, L.E., Spaeth, A.M., and Goel, N. (2016). Phenotypic Stability of Energy Balance Responses to Experimental Total Sleep Deprivation and Sleep Restriction in Healthy Adults.Nutrients8. https://doi.org/10.3390/nu8120823

8.Bhutani, S., Howard, J.D., Reynolds, R., Zee, P.C., Gottfried, J., and Kahnt, T. (2019). Olfactory connectivity mediates sleep-dependent food choices in humans.Elife8. https://doi.org/10.7554/eLife.49053

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。