慢性疼痛包括偏頭痛、糖尿病神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、化療后神經(jīng)痛等，長期困擾全球數(shù)億患者?，F(xiàn)有鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林、布洛芬、 普瑞巴林、對 乙酰氨基酚及阿片類藥物，對慢性疼痛療效有限，且常伴隨胃腸道損傷、肝腎毒性、鎮(zhèn)靜嗜睡及成癮風(fēng)險(xiǎn)等副作用，開發(fā) 安全高效的非阿片類新型鎮(zhèn)痛藥 成為臨床迫切需求。

2026年2月24 日，南昌大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院/南昌大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 深圳晶蛋生物、 贛南醫(yī)科大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院在Neuron在線發(fā)表題為Cryo-EM Structure Enabling Virtual Screening for the Discovery of Highly Potent TRPM3 Antagonists with Analgesic Efficacy的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)首先解析了人源TRPM3的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，在其電壓傳感器樣結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)適于藥物結(jié)合的小分子口袋，并結(jié)合大規(guī)模虛擬篩選與結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得抑制活性達(dá)皮摩爾級(jí)別的TRPM3拮抗劑。該分子在多種神經(jīng)病理性疼痛和偏頭痛動(dòng)物模型中表現(xiàn)出 劑量依賴的顯著鎮(zhèn)痛效果 ，且不影響運(yùn)動(dòng)功能，顯示出良好的療效和安全性。

TRPM3屬于瞬時(shí)受體電位（TRP）離子通道家族，主要表達(dá)于感覺神經(jīng)元，參與熱傷害性刺激感知，并在神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用。抑制TRPM3可產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)。同時(shí)，該通道位于阿片信號(hào)通路下游，其拮抗劑不引起體溫升高，具備成為 非阿片類鎮(zhèn)痛藥理想靶點(diǎn) 的多重優(yōu)勢。然而，長期缺乏高分辨率結(jié)構(gòu)信息嚴(yán)重限制了其藥物研發(fā)進(jìn)程。

本研究利用冷凍電鏡解析TRPM3結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其電壓傳感器樣結(jié)構(gòu)域中存在一個(gè)狹窄的小分子結(jié)合口袋。基于該結(jié)構(gòu)信息，研究人員從海量化合物中篩選并優(yōu)化得到 超高活性拮抗劑 。該分子對TRPM3具有高度選擇性，對其他TRP通道無明顯影響，并表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

在多種慢性疼痛動(dòng)物模型中，該化合物展現(xiàn)出顯著療效：在神經(jīng)病理性疼痛模型中，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于普瑞巴林；在糖尿病神經(jīng)病變模型中，起效迅速且作用持久；在硝酸甘油誘導(dǎo)的急性偏頭痛模型中，其療效與CGRP拮抗劑 瑞美吉泮 相當(dāng)；在炎性疼痛模型中，優(yōu)于布洛芬。安全性評(píng)估顯示，該分子不影響運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)與自發(fā)活動(dòng)，對hERG通道無明顯抑制，提示較低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

本研究建立了“結(jié)構(gòu)解析—虛擬篩選—功能驗(yàn)證”的一體化藥物發(fā)現(xiàn)新路徑，為非阿片類高選擇性鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)提供了重要策略，也為其他離子通道靶向藥物研發(fā)提供了可借鑒的范式。

南昌大學(xué)楊婷婷博士、車通博士、郭宏敏博士、成心宇博士和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院王名揚(yáng)碩士為該論文的共同第一作者；南昌大學(xué)張進(jìn)教授、段晶晶教授 和 李桂林教授、贛南醫(yī)科大學(xué)李健教授和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院李鳳仙教授為該論文的通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.045

制版人： 十一

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