本文是專業(yè)學術論文解讀，不做醫(yī)療建議。

20 世紀 30 年代，哈佛疲勞實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的現(xiàn)象：高海拔地區(qū)環(huán)境下的人和動物血糖會快速降低。但近一個世紀過去，這背后的機制一直是個“未解之謎”。

直到最近，美國格拉德斯通研究所伊莎·H·賈因（Isha H. Jain）研究員團隊在 Cell Metabolism 發(fā)表論文 [1]，揭示了這種現(xiàn)象的核心機制。

他們發(fā)現(xiàn)，紅細胞會像微型“海綿”那樣吸收血糖。在高海拔低氧條件下，身體會產(chǎn)生更多這樣的“海綿”，它們匯聚成一個規(guī)模巨大的“葡萄糖緩沖池”。這樣，紅細胞通過改變代謝方式，不僅提升了細胞向全身組織輸送氧氣的效率，還起到了控制血糖水平的作用。

科學家們還進一步證明，即使在低氧實驗之后，當小鼠恢復到正常的氧氣水平，慢性缺氧帶來的益處仍可以持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。

賈因對媒體表示：“紅細胞代表著葡萄糖代謝中一個此前未被充分認識的關鍵環(huán)節(jié)，這項研究解決了生理學中一個長期存在的難題，有望為理解如何控制血糖開辟全新的思路。”

（來源：格拉德斯通研究所）

賈因是格拉德斯通研究所研究員，同時她還擔任 Arc 研究所研究員和加州大學舊金山分校教授。長期以來，她聚焦于研究低氧血癥（也稱為缺氧）如何影響健康和新陳代謝。

在 2023 年發(fā)表在 Cell Metabolism 的一項研究中，該團隊觀察到，低氧條件下的小鼠血糖水平顯著低于正常水平 [2]。也就是說，這些小鼠進食后可以快速消耗葡萄糖。通常來說血糖較低、葡萄糖耐量更好，糖尿病的患病風險可能相對較低。

一種反常的現(xiàn)象是：研究人員給缺氧的小鼠喂食葡萄糖時，它們在極短時間內就在血液中消失了。那么，這些葡萄糖究竟去哪里了？

如果從傳統(tǒng)機制去分析，有可能會認為是胰島素信號傳導，通過指示肌肉和脂肪細胞從血液中吸收葡萄糖。但令人驚訝的是，PET/CT 掃描顯示，即便對小鼠心臟、大腦、肝臟等主要器官逐一分析，也僅能解釋總增量約 30% 的葡萄糖攝取量，而其余近 70% 的葡萄糖去向仍然無法解釋。

基于此，研究人員推斷一定還有其他機制在發(fā)揮作用。他們開始懷疑葡萄糖是被血液中的某個細胞消耗掉了。在另一種成像技術幫助下，研究團隊發(fā)現(xiàn)，紅細胞才是之前缺失的“葡萄糖匯”（注：是指任何能夠從血液中吸收并利用大量葡萄糖的物質）。

紅細胞主要由血紅蛋白組成，是體內數(shù)量最多的細胞類型，它們甚至沒有細胞核或線粒體。成熟紅細胞沒有線粒體，無法進行有氧氧化，只能依靠葡萄糖糖酵解供能。

在慢性缺氧的情況下，它們的數(shù)量會急劇增加，而紅細胞在全身血液中循環(huán)流動，傳統(tǒng) PET/CT 掃描并不將血液視為目標器官，因此無法顯示這部分葡萄糖攝取。

這項研究帶來一種“反常識”的發(fā)現(xiàn)：紅細胞的作用不僅是“氧氣搬運工”，更承擔起“血糖清道夫”的責任。為驗證這一想法，研究團隊通過一些傳統(tǒng)方法進行驗證，以探究紅細胞是否真的是解開謎題的關鍵。

（來源：Cell Metabolism）

首先，他們通過反復抽取缺氧小鼠的血液，使其紅細胞計數(shù)維持在正常水平，從而阻止了缺氧引起的紅細胞激增。但僅此一項，可使血糖顯著回升、接近正常，并逆轉低血糖癥。

然后，研究人員再“反其道而行之”，將紅細胞輸注到呼吸普通空氣的正常小鼠體內。結果顯示，增加紅細胞數(shù)量顯著降低了它們的血糖，成為研究中的關鍵突破口。

（來源：Cell Metabolism）

有趣的是，在早期實驗中，研究人員注意到，缺氧小鼠的紅細胞對葡萄糖的攝取量更高，這背后很可能是葡萄糖轉運蛋白的增加。

隨后，他們利用流式細胞術發(fā)現(xiàn)，缺氧小鼠的紅細胞中每個細胞的 GLUT1 葡萄糖轉運蛋白含量均顯著升高。這有些不符合常理，因為成熟的紅細胞并沒有細胞核，這意味著它們不能轉錄基因或合成新的蛋白質。

那么，這些額外的 GLUT1 蛋白又是如何產(chǎn)生的？

紅細胞由骨髓不斷產(chǎn)生，壽命約為幾個月。研究人員決定檢驗在缺氧骨髓中產(chǎn)生的紅細胞是否會在發(fā)育過程中被編程，通過這種方式產(chǎn)生更多的 GLUT1，并在成熟進入血液循環(huán)后維持較高的 GLUT1 轉運蛋白水平。

他們連續(xù) 3 天用生物素標記小鼠體內所有已存在的紅細胞，然后將小鼠轉移到低氧環(huán)境中。從那時起，研究人員不再進行額外的生物素標記，也就是說，骨髓中新生成的紅細胞將呈現(xiàn)未被標記的狀態(tài)。

4 周后，研究人員將新舊紅細胞分離，并測量了它們的 GLUT1 水平。有趣的是，只有新合成的紅細胞表現(xiàn)出 GLUT1 上調，而老紅細胞則完全沒有變化。這表明，紅細胞成熟并進入血液循環(huán)后，會保留其與生俱來的葡萄糖攝取能力，但缺氧會重編程骨髓，使其產(chǎn)生一批新的、對葡萄糖需求更高的紅細胞。

至此，研究人員已了解到葡萄糖如何更快地進入缺氧紅細胞，但還不清楚它在紅細胞內部會發(fā)生什么變化。為了尋找問題的答案，他們給小鼠注射了標記的葡萄糖，并追蹤了其在紅細胞內的轉化過程。

他們發(fā)現(xiàn)，缺氧紅細胞代謝葡萄糖的速度比正常紅細胞快得多，幾分鐘內就能將其轉化為 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），這是調節(jié)血紅蛋白釋放氧氣能力的關鍵分子。而這正是人體在高海拔地區(qū)所需要的，即缺氧時組織需要更多的氧氣。

（來源：Cell Metabolism）

為了解這一現(xiàn)象的分子機制，該團隊與科羅拉多大學安杰洛·達歷山德羅（Angelo D'Alessandro）教授和馬里蘭大學艾倫·多克特（Allan Doctor）教授合作，這兩位都是紅細胞生物學領域的專家。

他們發(fā)現(xiàn)，在正常氧氣條件下，包括 GAPDH 在內的關鍵糖酵解酶會與蛋白質 Band 3 結合，從而被隔離在紅細胞膜上，抑制糖酵解。但當氧氣水平下降時，血紅蛋白會釋放氧氣并改變形狀。脫氧血紅蛋白可以與 Band 3 競爭結合位點，釋放糖酵解酶，使其能夠合成更多的 2,3-DPG。

該機制將葡萄糖的消耗與氧氣的運輸巧妙結合，實現(xiàn)了“一舉兩得”的生理效應。研究人員利用交聯(lián)蛋白質組學、STED 顯微鏡和鄰近連接分析，在小鼠和人紅細胞中證實了這一機制。

（來源：格拉德斯通研究所）

為模擬低氧空氣的效果，研究人員用賈因團隊近期研發(fā)的藥物 HypoxyStat 進行測試。簡單來理解這種藥物的作用機制：通過讓血紅蛋白與氧氣更緊密地結合，來阻止氧氣到達組織。

結果顯示，該藥物顯著改善高血糖表型（包括 1 型和 2 型糖尿病），甚至比現(xiàn)有藥物效果更佳。這種結果為未來開發(fā)不依賴傳統(tǒng)胰島素或降糖藥的全新療法，開辟了想象空間。

圖丨相關論文（來源：Cell Metabolism）

“它為我們提供了一種從根本上不同的糖尿病治療思路——在血糖降低時調動紅細胞發(fā)揮作用?！辟Z因說道。

當然，紅細胞輸注并不是一種治療糖尿病的理想長期療法。但這項研究的發(fā)現(xiàn)指明了一些潛在的研究方向，例如改造紅細胞使其對葡萄糖更具親和力，或通過調控紅細胞周轉率來增加紅細胞數(shù)量，使其更年輕、代謝更活躍。

研究團隊還指出，這些發(fā)現(xiàn)可能不僅局限于糖尿病，未來也有望應用在運動生理學或創(chuàng)傷后病理性缺氧。盡管這是一個好的開端，但不容忽視的是，仍有許多重要問題需要進一步深入研究。未來他們將繼續(xù)探索整個身體如何適應氧氣變化，并利用該機制探索治療相關疾病的可能性。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.019

2.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.007

3.https://gladstone.org/news/red-blood-cells-soak-sugar-high-altitude-protecting-against-diabetes

4.https://arcinstitute.org/news/red-blood-cells-glucose-altitude

運營/排版：何晨龍

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