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前 言

在中風(fēng)、腦外傷等急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中，有一種細(xì)胞會比醫(yī)生更早“趕到現(xiàn)場”——小膠質(zhì)細(xì)胞。它既是救火隊，也是縱火者：一方面清除損傷組織，一方面卻可能引發(fā)失控的炎癥風(fēng)暴。

而當(dāng)修復(fù)與破壞的邊界如此模糊，我們能否找到一位“調(diào)解者”，精準(zhǔn)調(diào)控它的行為？解放軍總醫(yī)院最新研究指出：源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體，或許正是大腦炎癥應(yīng)激中的“和平使者”，有望重塑中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療路徑。

01 中樞神經(jīng)損傷，真正致命的是“炎癥后遺癥”

急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如腦出血、腦外傷或缺血性中風(fēng)，往往在“第一波損傷”后幾小時內(nèi)完成神經(jīng)細(xì)胞的大量凋亡。但真正決定患者長期功能恢復(fù)的，卻是隨后長達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月的“炎癥鏈反應(yīng)”。

▲急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)炎癥的惡性循環(huán)。

在這場修復(fù)與毀滅并行的戰(zhàn)斗中，小膠質(zhì)細(xì)胞是核心指揮官。作為大腦固有免疫細(xì)胞，它們能迅速識別損傷信號、清除病灶區(qū)域，但與此同時，它們釋放的大量炎癥因子也可能導(dǎo)致周邊神經(jīng)元“池魚之殃”。

研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞主要分為兩種表型：M1型促炎、M2型抗炎。M1偏向“攻擊”，M2偏向“修復(fù)”。然而，損傷后的中樞環(huán)境極易誘導(dǎo)M1激活，形成炎癥瀑布反應(yīng)，反而加劇腦組織的繼發(fā)性壞死。這種“二次打擊”，常常是患者意識恢復(fù)遲緩、運(yùn)動功能退化的關(guān)鍵原因。

發(fā)表于《Neural Regeneration Research》的綜述文章強(qiáng)調(diào)，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的“身份轉(zhuǎn)化”，是改善預(yù)后的潛力路徑之一，也是精準(zhǔn)治療中樞神經(jīng)炎癥的研究重點(diǎn)。

02 干細(xì)胞外泌體，如何精準(zhǔn)調(diào)控“炎癥中樞”？

干細(xì)胞療法本已成為再生醫(yī)學(xué)的希望之星，而外泌體作為其“分泌信使”，正在悄然成為主角。外泌體是直徑30–150納米的膜性囊泡，包含miRNA、蛋白、脂類等調(diào)節(jié)分子，具備良好的細(xì)胞間通訊能力。

▲間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體攜帶的RNA分子參與小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控。

相比于直接移植間充質(zhì)干細(xì)胞，MSC-Exos具有更高的安全性、低免疫原性和更易穿透血腦屏障的特點(diǎn)。這意味著它們能夠以“隱身快遞”的方式，直接遞送調(diào)節(jié)因子給大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞，干預(yù)其表型走向。

已有動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)：注射MSC-Exos可顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1型激活，提升M2型表達(dá)，減少TNF-α和iNOS的釋放量，增強(qiáng)抗炎因子如IL-10的表達(dá)。這種“偏向M2”的微環(huán)境，有助于修復(fù)血腦屏障、減輕水腫、促進(jìn)軸突再生。

此外一項實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦缺血模型中，使用MSC-Exos處理的小鼠神經(jīng)功能評分顯著高于對照組，說明外泌體不僅僅是“調(diào)節(jié)因子”，更具有功能性修復(fù)能力。

這類“無細(xì)胞療法”也避開了干細(xì)胞移植可能引發(fā)的免疫排斥與分化風(fēng)險，為中樞治療提供了一條更安全的路徑。

03 從實(shí)驗室走向臨床，外泌體療法還有多遠(yuǎn)？

雖然MSC-Exos目前仍處于臨床前研究階段，但其在多個動物模型中的表現(xiàn)已引起神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的高度關(guān)注。中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、帕金森病模型中均有顯著神經(jīng)保護(hù)作用被報道。

解放軍總醫(yī)院的研究團(tuán)隊在最新綜述中指出，MSC-Exos干預(yù)不僅限于炎癥調(diào)節(jié)，還可能通過下調(diào)NLRP3炎癥小體活性、激活PI3K/Akt通路等分子機(jī)制，協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)再生。這使得外泌體不再只是“信使”，而可能是具備“多模態(tài)干預(yù)能力”的精準(zhǔn)工具。

▲間充質(zhì)干細(xì)胞通過多種途徑調(diào)節(jié)炎癥。

此外，MSC-Exos具有良好的穩(wěn)定性，可通過冷凍干燥等方式保存，便于大規(guī)模制備與運(yùn)輸。未來可通過表面修飾提升靶向性，實(shí)現(xiàn)“定點(diǎn)遞送”，進(jìn)一步增強(qiáng)治療效率。

當(dāng)然，臨床應(yīng)用仍需解決劑量控制、體內(nèi)代謝、靶向遞送效率等問題。但在2022–2024年間，已有多個國家啟動MSC-Exos在神經(jīng)疾病領(lǐng)域的I期臨床試驗，例如以色列的NeuroGenesis、美國的Codiak等企業(yè)都在布局外泌體藥物管線。

換言之，MSC-Exos正從“科研工具”變成“藥物候選者”，并可能在未來5–10年內(nèi)步入中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的精準(zhǔn)治療體系。

04 總結(jié)收束

修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從未是一件“替換零件”那么簡單的事。如何精準(zhǔn)調(diào)節(jié)大腦免疫，成為干預(yù)關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體，正是連接神經(jīng)炎癥調(diào)控與功能恢復(fù)的橋梁。解放軍總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究正將其從實(shí)驗室推進(jìn)至臨床邊界，未來或許我們將迎來一種“無需細(xì)胞移植”的中樞治療新范式。而MSC-Exos，也許就是這一轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵分子。

注參考資料

Mesenchymal stem cell-derived exosomes regulate microglia phenotypes: a promising treatment for acute central nervous system injury
Yu-Yan Liu , Yun Li , Lu Wang , Yan Zhao , Rui Yuan , Meng-Meng Yang , Ying Chen , Hao Zhang , Fei-Hu Zhou , Zhi-Rong Qian , Hong-Jun KangDOI: 10.4103/1673-5374.363819

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