在細胞代謝的精密調(diào)控網(wǎng)絡中，酮體通常被視為能量匱乏狀態(tài)下的“ 替代燃料 ” 。然而， 2023 年 Sangkyu Lee 、 Yingming Zhao 與黃河團隊的聯(lián)合研究揭示，酮體中的乙酰乙酸不僅是代謝中間產(chǎn)物，更可作為?；w驅動一種新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾 ——賴氨酸乙酰乙酰化（Kacac）的發(fā)生。初步研究表明，該修飾廣泛分布于哺乳動物組蛋白及非組蛋白上，可能在表觀遺傳調(diào)控與細胞代謝適應性響應中發(fā)揮重要作用。然而，受限于高特異性檢測工具與針對性功能研究手段的匱乏， Kacac 修飾的底物全景圖譜及其在生理與病理過程中的確切功能機制仍有待闡明。

2026 年 2 月 21 日，中國科學院上海藥物研究所 / 國科大杭州高等研究院黃河團隊在 Science Advances 雜志在線發(fā)表題為

Covalent Capture and Genetic Code Expansion Enables Chemoproteomic Profiling and Functional Characterization of Lysine Acetoacetylation

在本研究中，團隊利用 Kacac 修飾特有的酮羰基反應活性，設計合成了新型化學探針 Aca-Bio 。該探針通過與 Kacac 側鏈形成 pH 響應性可逆 肟 鍵，實現(xiàn)了對 Kacac 修飾肽段的高選擇性標記、富集與可控釋放。利用該策略對禁食小鼠肝臟進行化學蛋白質(zhì)組學分析，共鑒定出分布于 125 個蛋白質(zhì)上的 260 個 Kacac 修飾位點，大幅拓展了已知 Kacac 底物譜，并揭示了該修飾在三羧酸循環(huán)、酮體生成等核心代謝通路中的顯著富集。

為深入探究特定位點 Kacac 修飾的功能意義，團隊進一步建立了遺傳密碼 擴展系統(tǒng)，首次在哺乳動物細胞中實現(xiàn)了 Kacac 的位點特異性精準整合。利用該系統(tǒng)，團隊針對酮體代謝關鍵酶 —— 羥甲戊 二酰輔酶 A 合成酶 2 （ HMGCS2 ）開展了定點功能研究，發(fā)現(xiàn)其第 310 位賴氨酸的高豐度 Kacac 修飾通過空間位阻效應削弱底物結合，導致酶活性顯著下降。這一發(fā)現(xiàn)提示 Kacac 可能作為代謝通路中的 " 分子剎車 " 參與負反饋調(diào)節(jié)。

綜上，該工作構建了從全局性修飾發(fā)現(xiàn)到位點特異性功能闡釋的分子工具，為深入探索代謝物驅動的蛋白質(zhì)翻譯后修飾在生理病理過程中的作用提供了方法支撐。

國科大杭州高等研究院助理研究員宋曉翰為本文第一作者， 中國科學院上海藥物研究所 / 國科大杭州高等研究院 黃河研究員為本文通訊作者。

圖 1 . K acac 修飾富集檢測與功能研究策略

全文鏈接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.aeb5106

制版人： 十一

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