阿爾茨海默病（AD）、額顳葉癡呆等神經(jīng)退行性疾病存在一個共同特征：大腦中的tau蛋白會出現(xiàn)異常纏結(jié)，并形成有毒的聚集體。這些聚集體會持續(xù)破壞神經(jīng)元，造成細胞死亡，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認知功能障礙。

不過，在過往的一些分析中，科學(xué)家們注意到并非所有的神經(jīng)元都對毒性tau蛋白敏感，有些神經(jīng)元能很好地應(yīng)對tau蛋白，并且存活下來。而挖掘出這類神經(jīng)元的天然優(yōu)勢，或許能幫助我們更好地應(yīng)對AD的發(fā)生與發(fā)展。

在《細胞》雜志上，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類特殊的CRL5-SOCS4蛋白復(fù)合物，它能夠標記tau蛋白并推動降解過程。而增強這種天然防御機制或能有效減少毒性tau蛋白的形成與累積。此外，研究還發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在影響線粒體后，會削弱細胞的tau蛋白清除能力。這些發(fā)現(xiàn)有望為治療AD提供新的啟示。

研究中，作者借助人類誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）培養(yǎng)了一批神經(jīng)元，但他們讓其中部分細胞攜帶了特定基因突變，會導(dǎo)致細胞更容易聚集毒性tau蛋白。同時，研究者還構(gòu)建了一個大型的篩選文庫，他們主要想找到哪些基因的變化能夠影響神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的累積。

分析確認了之前已知的自噬、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對tau蛋白具有調(diào)控作用，還找到了一個全新的調(diào)控基因

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分析顯示，基于此構(gòu)建的CRL5-SOCS4復(fù)合物具備特異性tau調(diào)節(jié)能力，它主要可以將泛素分子連接到tau蛋白上，并推動其前往蛋白酶體降解。如果降低

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研究人員進一步分析了來源于AD患者的組織樣本，他們發(fā)現(xiàn)盡管AD會伴隨大量神經(jīng)元死亡和丟失，但仍有一些神經(jīng)元保持了高度韌性——而這些細胞的

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▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

另外，研究還揭示了線粒體功能障礙與tau蛋白毒性之間意想不到的聯(lián)系。當研究人員破壞線粒體時，他們觸發(fā)了一種特定tau蛋白片段的產(chǎn)生，該片段的大小約為25千道爾頓。這種片段與在AD患者的血液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)的一種生物標志物——NTA-tau非常相似。這種異常的tau片段會改變tau蛋白的聚集方式，從而可能影響疾病的進展。

研究者指出，異常tau蛋白片段很可能是在細胞經(jīng)歷氧化應(yīng)激時產(chǎn)生的。而氧化應(yīng)激在衰老和神經(jīng)退行性疾病中很常見，它會降低蛋白酶體的效率，導(dǎo)致其無法正確處理tau蛋白。

這些發(fā)現(xiàn)為AD治療方法的開發(fā)提供了潛在線索。例如增強CRL5-SOCS4活性可能有助于神經(jīng)元更有效地清除tau蛋白，而維持應(yīng)激期間蛋白酶體功能則可以預(yù)防有毒tau蛋白片段的形成。

參考資料：

[1] CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.038

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