肥胖 (Obesity) 及其相關(guān)代謝性疾病已成為全球公共健康負(fù)擔(dān)。自20世紀(jì)70年代以來，全球肥胖患病率持續(xù)攀升，而在美國(guó)，成年肥胖率已超過40%。大量流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究表明，代謝穩(wěn)態(tài)在雌雄個(gè)體之間存在顯著差異：女性更傾向于儲(chǔ)存皮下脂肪，而男性更易積累內(nèi)臟脂肪；在絕經(jīng)前，女性在多種代謝疾病中表現(xiàn)出一定的保護(hù)效應(yīng)。這些現(xiàn)象表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在性別特異性的能量代謝調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。下丘腦弓狀核（Arcuate nucleus of the hypothalamus,ARH）是外周代謝信號(hào)進(jìn)入中樞的重要 “窗口” 。ARH 內(nèi)包含多種功能高度異質(zhì)的神經(jīng)元群體，包括 AgRP、POMC、KNDy 以及多巴胺能神經(jīng)元，在進(jìn)食行為、能量穩(wěn)態(tài)、生殖及生長(zhǎng)調(diào)控中發(fā)揮核心作用。然而，目前對(duì)于不同細(xì)胞類型如何以性別特異性的方式響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化，仍缺乏在單細(xì)胞水平上的系統(tǒng)性解析。

2026年2 月20日，美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)徐勇教授與貝勒醫(yī)學(xué)院李宏杰教授合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為

Sex-specific differences in

mediobasal

hypothalamus in response to nutritional states

為系統(tǒng)解析性別與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì) ARH 區(qū)域不同類型神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄特征的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)雌性和雄性小鼠在自由進(jìn)食（fed）或28小時(shí)禁食（fasted）條件下的下丘腦中基底區(qū)（Mediobasal hypothalamus, MBH）組織進(jìn)行了單核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，重點(diǎn)覆蓋 ARH 區(qū)域。在小鼠的活躍時(shí)段進(jìn)行取材，以盡量減少晝夜節(jié)律對(duì)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的干擾。經(jīng)嚴(yán)格的質(zhì)控后，最終獲得包括93, 265 個(gè)高質(zhì)量細(xì)胞核的單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集。本研究共鑒定出 42 種細(xì)胞類型，包括 31 種神經(jīng)元和 11 種膠質(zhì)細(xì)胞，不同性別及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下細(xì)胞類型組成整體一致，為后續(xù)差異分析提供了可靠基礎(chǔ)。

AgRP 神經(jīng)元是經(jīng)典的促食神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，在所有細(xì)胞類型中，AgRP 神經(jīng)元在禁食條件下呈現(xiàn)最為顯著的轉(zhuǎn)錄組重塑。禁食在雌雄小鼠中均可顯著激活 AgRP 神經(jīng)元，并誘導(dǎo)大量營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)的差異表達(dá)基因，其中轉(zhuǎn)錄變化主要由營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)驅(qū)動(dòng)。禁食顯著上調(diào) Agrp、Npy、Vgf 等促食相關(guān)基因，同時(shí)抑制 Rgs6 等負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)。值得注意的是，研究進(jìn)一步鑒定出 Fgf1 作為禁食誘導(dǎo)的關(guān)鍵分子，其與 Rgs6 的表達(dá)變化已通過 RNAscope 原位雜交技術(shù)得到驗(yàn)證。單細(xì)胞共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（hdWGCNA）顯示，在禁食條件下，尤其是在雌性小鼠中，AgRP 神經(jīng)元中特定基因模塊被顯著激活，這些模塊富集于突觸調(diào)控、GPCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)肽相關(guān)通路，提示饑餓狀態(tài)可能誘導(dǎo) AgRP 神經(jīng)元發(fā)生協(xié)調(diào)的轉(zhuǎn)錄重編程。

POMC神經(jīng)元在抑制進(jìn)食和促進(jìn)能量消耗中發(fā)揮重要作用。分析結(jié)果顯示，POMC 神經(jīng)元在進(jìn)食狀態(tài)下活性增強(qiáng)，且在雄性中更為顯著。亞群分析顯示，不同 POMC 亞群對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的響應(yīng)并不一致。其中，POMC/Ttr 亞群在雌性中表現(xiàn)出顯著的進(jìn)食誘導(dǎo)活性增強(qiáng)，而 POMC/Anxa2 和 POMC/Glipr1 的亞群變化較小。這表明，POMC 神經(jīng)元在群體層面的變化，反映了多個(gè)功能亞群響應(yīng)模式的疊加。

KNDy 神經(jīng)元是調(diào)控促性腺激素釋放激素 (GnRH) 釋放的關(guān)鍵神經(jīng)元群體。研究發(fā)現(xiàn)， KNDy 神經(jīng)元呈現(xiàn)最顯著的性別二態(tài)性。在雌性中，禁食誘導(dǎo)出大量差異表達(dá)基因，而在雄性中，KNDy 神經(jīng)元對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化并不敏感。此外，無論是自由進(jìn)食或禁食條件，KNDy 神經(jīng)元在雌雄之間均存在廣泛的轉(zhuǎn)錄差異。這一結(jié)果與雌性生殖功能對(duì)能量狀態(tài)高度敏感的生理特性相一致。

多巴胺能神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄層面也表現(xiàn)出顯著的性別差異。分析顯示，雌雄多巴胺能神經(jīng)元在低維空間中明顯分離，差異分析鑒定出大量性別二態(tài)性差異表達(dá)基因。相比之下，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)該類神經(jīng)元的影響較為溫和，僅在雌性中觀察到一定程度的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)。結(jié)果顯示，雌性多巴胺能神經(jīng)元在進(jìn)食狀態(tài)下可能被激活，而雄性在不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下表現(xiàn)不敏感。功能富集結(jié)果進(jìn)一步表明，雌性多巴胺能神經(jīng)元中與軸突導(dǎo)向和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)的分子通路更為活躍?？傮w而言，多巴胺能神經(jīng)元以性別二態(tài)性為主要特征，并在雌性中表現(xiàn)出中等程度的營(yíng)養(yǎng)敏感性。

膠質(zhì)細(xì)胞在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和衰老過程中具有高度可塑性，但在本研究中，小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞在不同性別和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下整體保持相對(duì)穩(wěn)定。總體而言，膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化表現(xiàn)出中等程度的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)，提示外周營(yíng)養(yǎng)波動(dòng)主要影響 ARH 中的神經(jīng)元類型，而膠質(zhì)細(xì)胞可能通過穩(wěn)態(tài)機(jī)制維持其功能穩(wěn)定。

綜上所述，本研究利用單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組學(xué)在細(xì)胞類型分辨率上系統(tǒng)描繪了不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下下丘腦中基底區(qū)，尤其是弓狀核的性別特異性轉(zhuǎn)錄響應(yīng)圖譜。這些分析結(jié)果表明，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與性別通過細(xì)胞類型特異性的方式共同塑造下丘腦功能，為理解代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的性別差異提供了重要的依據(jù)，也為未來發(fā)展更加精準(zhǔn)、兼顧性別差異的代謝干預(yù)策略奠定了重要基礎(chǔ)。

原貝勒醫(yī)學(xué)院Jonathan C. Bean博士及南佛羅里達(dá)大學(xué)博士后簡(jiǎn)金晶為本文的共同第一作者。南佛羅里達(dá)大學(xué)Morsani醫(yī)學(xué)院分子精神病學(xué)研究中心主任徐勇教授與貝勒醫(yī)學(xué)院李宏杰教授為本文的共同通訊作者。貝勒醫(yī)學(xué)院講師Tzu-Chiao Lu 對(duì)本研究做出了重要貢獻(xiàn)。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69239-w

制版人： 十一

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