2026年2月20日，西湖大學(xué)高曉飛課題組聯(lián)合浙江省人民醫(yī)院楊柳、浙江大學(xué)梁廷波/馮宇雄課題組在Nature Cancer上在線發(fā)表了題為Eythrocyte-anti-PD1 conjugates in patients with 1 advanced solid tumors resistant to anti-PD-1/PD-L1: preclinical characterization and results of a phase I trial的研究論文，報(bào)道了一種全球首創(chuàng)的免疫紅細(xì)胞藥物。該研究提出了一種基于紅細(xì)胞的腫瘤免疫治療新策略：研究從紅細(xì)胞生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)揭示了紅細(xì)胞與脾臟免疫調(diào)控之間的關(guān)鍵聯(lián)系，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了全球首個紅細(xì)胞–抗體偶聯(lián)藥物 αPD-1-Ery。這一科學(xué)概念已進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化，在既往對 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實(shí)體瘤患者中開展了首個人體臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示出良好的安全性和明確的療效信號，并觀察到完全緩解（CR）病例，為克服免疫治療耐藥提供了新的研究思路與治療路徑。

1. 紅細(xì)胞：被長期低估的“免疫參與者”

紅細(xì)胞是人體中數(shù)量最多的細(xì)胞，約占成年人全身細(xì)胞總數(shù)的70%。長期以來，其生物學(xué)功能主要被認(rèn)為局限于氧氣運(yùn)輸。然而，越來越多研究表明，紅細(xì)胞也是參與免疫反應(yīng)調(diào)控的重要細(xì)胞類型【1】。

紅細(xì)胞無細(xì)胞核、生物相容性高，且細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)高度柔韌，能夠在體內(nèi)長時(shí)間循環(huán)而不引發(fā)免疫排斥。這些特性使其成為理想的天然藥物載體。更重要的是，紅細(xì)胞在體內(nèi)的運(yùn)行軌跡與免疫系統(tǒng)高度重疊——它們天然歸巢于脾臟【2】。平均而言，每個紅細(xì)胞大約每20分鐘便會穿越一次脾臟，在這一過程中與多種免疫細(xì)胞和炎性分子持續(xù)發(fā)生相互作用。

這些獨(dú)特的生物學(xué)特征提示，紅細(xì)胞可能具備參與免疫調(diào)控的潛在能力，甚至可被系統(tǒng)性地用于免疫干預(yù)。由此引出了一個關(guān)鍵科學(xué)問題：是否可以利用紅細(xì)胞的天然生物學(xué)屬性，對免疫系統(tǒng)進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，并將其轉(zhuǎn)化為腫瘤治療的新策略？

2. 脾臟：免疫細(xì)胞的軍火庫

全球每年新發(fā)癌癥病例超過 2000 萬例，其中實(shí)體瘤約占 90%。以 PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)療法（immune checkpoint inhibitors, ICI）已成為多種實(shí)體瘤的一線治療方案，但臨床數(shù)據(jù)顯示，超過 90% 的患者最終因原發(fā)性或獲得性耐藥，或因免疫相關(guān)毒性而無法持續(xù)獲益，治療選擇十分有限【3,4】。近年來的臨床研究逐漸表明，持續(xù)而有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)高度依賴外周免疫器官（如脾臟、淋巴結(jié)）中新生腫瘤特異性 T 細(xì)胞的不斷擴(kuò)增與補(bǔ)充；這些外周來源的 T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤后，可替代或補(bǔ)充功能受限的腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞克?。╟lonal replacement），從而重建并維持有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答【5,6】。該過程被認(rèn)為是免疫檢查點(diǎn)療法獲得持久療效的重要機(jī)制之一。

脾臟是人體最大的外周免疫器官，富含約全身三分之一的免疫細(xì)胞，包括抗原呈遞細(xì)胞和多種淋巴細(xì)胞，是系統(tǒng)性免疫應(yīng)答中免疫細(xì)胞的重要“軍火庫”【7】。然而，在腫瘤進(jìn)展過程中，脾臟的免疫結(jié)構(gòu)和功能會被顯著重塑：腫瘤可誘導(dǎo)大量免疫抑制性髓系細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）在脾臟內(nèi)積累【8】。這些細(xì)胞不僅在脾臟內(nèi)抑制T細(xì)胞的激活，還可遷移至腫瘤組織，進(jìn)一步加重腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，是免疫治療耐藥的重要來源。在這一過程中，PD-1/PD-L1 信號通路在脾臟免疫抑制環(huán)境的建立與維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。若能靶向調(diào)控脾臟內(nèi)的 PD-1/PD-L1 通路，有望從系統(tǒng)層面重新動員并激活抗腫瘤免疫細(xì)胞【9,10】。

但現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)在于，脾臟具有顯著的生物屏障（biological barrier），傳統(tǒng)抗體藥物難以在其中實(shí)現(xiàn)有效富集，通常被快速清除，難以在脾臟內(nèi)形成持續(xù)而穩(wěn)定的免疫調(diào)控效應(yīng)【11】。

3. 依托紅細(xì)胞天然脾臟歸巢特性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)藥物遞送與局部免疫重塑

基于對紅細(xì)胞生物學(xué)特性及脾臟免疫功能的長期研究，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的研究思路：是否可以將免疫檢查點(diǎn)抗體穩(wěn)定裝載到紅細(xì)胞上，利用紅細(xì)胞天然歸巢脾臟的特性，實(shí)現(xiàn)對脾臟免疫環(huán)境的精準(zhǔn)調(diào)控？為驗(yàn)證這一設(shè)想，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了高效且溫和的紅細(xì)胞共價(jià)偶聯(lián)技術(shù)，將抗 PD-1 抗體穩(wěn)定連接至天然紅細(xì)胞膜蛋白上，成功構(gòu)建出紅細(xì)胞–PD-1 抗體偶聯(lián)藥物 αPD-1-Ery。

與傳統(tǒng)游離抗體不同，αPD-1-Ery 可有效克服脾臟相關(guān)的生物屏障，在體內(nèi)循環(huán)過程中高效富集并駐留于脾臟；同時(shí)，其游離抗體比例低于 5%，顯著降低了全身暴露水平及相關(guān)免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)。

αPD-1-Ery 對脾臟免疫微環(huán)境產(chǎn)生精準(zhǔn)調(diào)控作用，從而重塑系統(tǒng)性免疫應(yīng)答：一方面，促進(jìn)效應(yīng)性 CD8? T 細(xì)胞的激活與擴(kuò)增，并推動其持續(xù)向腫瘤組織遷移；另一方面，顯著減少免疫抑制性髓系細(xì)胞的產(chǎn)生及其向腫瘤內(nèi)的供給，從系統(tǒng)層面緩解腫瘤相關(guān)免疫抑制。

基于這一差異化機(jī)制，αPD-1-Ery 在多種對 PD-1 抗體治療耐藥的小鼠腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性；并且該治療效果在脾切除模型中明顯減弱，提示其藥效依賴于脾臟介導(dǎo)的免疫調(diào)控過程。

4. 從科學(xué)概念到臨床轉(zhuǎn)化：在免疫耐藥的實(shí)體瘤患者中觀察到完全緩解

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了αPD-1-Ery的人體I期臨床試驗(yàn)，評估其在既往抗PD-1/PD-L1治療耐藥的晚期實(shí)體瘤患者中的安全性與初步療效。目前已完成多中心探索性研究，共納入 14 例患者，覆蓋 11 種不同實(shí)體瘤類型。

臨床結(jié)果顯示，αPD-1-Ery 在既往抗PD-1/PD-L1治療耐藥的晚期實(shí)體瘤患者中具有良好的安全性和明確的療效信號：

1) 安全性良好：治療過程中未觀察到 3 級以上治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse events, TRAEs）；

2) 療效信號明確：整體疾病控制率（disease control rate, DCR）為 78.6%，客觀緩解率（objective response rate, ORR）為 42.9%；其中在食管癌患者中觀察到更為突出的療效，ORR 達(dá)到 100%（1 例 CR，2 例 PR）；

3) 生存獲益可觀：中位無進(jìn)展生存期（progressional-free survival, PFS）為 5.5 個月，中位總生存期（overall survival, OS）為 18.8 個月。

總的來說，這項(xiàng)研究提出了一種不同于傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抗體治療的免疫干預(yù)范式：依托紅細(xì)胞天然的脾臟歸巢特性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)藥物遞送與脾臟免疫微環(huán)境的局部重塑，從系統(tǒng)層面重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)并克服免疫耐藥。該工作從對紅細(xì)胞生物學(xué)與脾臟免疫功能的基礎(chǔ)認(rèn)知出發(fā)，完成了從原創(chuàng)科學(xué)假設(shè)到臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證的完整閉環(huán)，為免疫耐藥實(shí)體瘤的治療提供了新的研究路徑。

圖1 αPD-1-Ery機(jī)制示意圖

西湖大學(xué)的高曉飛教授、浙江省人民醫(yī)院的楊柳教授，以及浙江大學(xué)的梁廷波教授和馮宇雄教授為本文的共同通訊作者。西湖大學(xué)/復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的聶小千博士、西湖大學(xué)的劉悅?cè)A博士和姚星云博士為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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2 Gualdrón-López, M. et al. Multiparameter Flow Cytometry Analysis of the Human Spleen Applied to Studies of Plasma-Derived EVs From Plasmodium vivax Patients.Front Cell Infect Microbiol11, 596104 (2021). https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.596104

3 Couzin-Frankel, J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy.Science(New York, N.Y.) 342, 1432-1433 (2013). https://doi.org/10.1126/science.342.6165.1432

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9 Iwai, Y., Terawaki, S. & Honjo, T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol17, 133-144 (2005). https://doi.org/10.1093/intimm/dxh194

10 Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer12, 252-264 (2012). https://doi.org/10.1038/nrc3239

11 Ouyang, B. et al. The dose threshold for nanoparticle tumour delivery.Nat Mater19, 1362-1371 (2020). https://doi.org/10.1038/s41563-020-0755-z

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