早期前體急性T淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）是急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）中高度侵襲性的高危亞型，具有復(fù)雜的遺傳背景和顯著的治療抵抗特征?，F(xiàn)有診斷主要依賴免疫表型標(biāo)準(zhǔn)，但其與疾病內(nèi)在分子特征并不完全匹配，限制了精準(zhǔn)分型和靶向治療策略的制定。因此，亟需從多組學(xué)層面系統(tǒng)解析ETP-ALL的分子本質(zhì)。作為連接基因組與臨床表型的關(guān)鍵橋梁，蛋白質(zhì)組學(xué)正成為破解血液腫瘤異質(zhì)性、驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)診療的核心范式。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院金潔/王華鋒團(tuán)隊(duì)聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院祝穎慧團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Proteomics Landscape of Early T-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Reveals Deficient OxidativePhosphorylation Signatures的研究成果。該研究通過以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)技術(shù)，對(duì)比ETP-ALL與其他T-ALL、急性髓系白血?。?/strong>AML）及健康樣本，從蛋白與代謝雙維度精準(zhǔn)刻畫了其分子圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，ETP-ALL存在以氧化磷酸化缺陷為核心的代謝重編程，并發(fā)現(xiàn)了新型的關(guān)鍵診斷標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)，為高危白血病的精準(zhǔn)分型及靶向干預(yù)開辟了新路徑。

研究首先通過深度蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，ETP-ALL存在以氧化磷酸化功能缺陷為核心的代謝重編程特征。 尤其在ETP-ALL的干細(xì)胞樣亞群中，表現(xiàn)出顯著的線粒體功能低下。隨后，團(tuán)隊(duì)通過一系列功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一組學(xué)發(fā)現(xiàn)：ETP-ALL細(xì)胞的線粒體呼吸、ATP合成及氧耗水平均明顯降低，并伴隨線粒體膜電位及線粒體DNA拷貝數(shù)的下降。

基于這一代謝“弱點(diǎn)”，研究提出了一種潛在的治療新策略。研究發(fā)現(xiàn)，氧化磷酸化激活劑二氯乙酸（DCA）能有效逆轉(zhuǎn)ETP-ALL的代謝缺陷，通過恢復(fù)氧化磷酸化水平促使活性氧積累，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活PERK信號(hào)通路，最終觸發(fā)白血病細(xì)胞凋亡。在異種移植動(dòng)物模型中，DCA顯著降低了腫瘤負(fù)荷并延長了生存期，且表現(xiàn)出良好的安全性，對(duì)正常造血系統(tǒng)未見明顯毒性。

此外，研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)CD109為ETP-ALL的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。CD109對(duì)ETP-ALL的診斷具有特異性，且在ETP-ALL的干細(xì)胞樣亞群表達(dá)更高，氧化磷酸化水平更低，對(duì)DCA更敏感。靶向CD109的抗體可以進(jìn)一步引起ETP-ALL細(xì)胞的凋亡。

綜上，該研究首次揭示了ETP-ALL以氧化磷酸化缺陷的代謝特征，進(jìn)一步提出了靶向線粒體代謝弱點(diǎn)的治療策略，并發(fā)現(xiàn)與這一代謝特征密切相關(guān)的，兼具診斷與治療價(jià)值的關(guān)鍵生物標(biāo)志物CD109。研究不僅深化了對(duì)ETP-ALL發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也展示了以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)整合策略在復(fù)發(fā)難治白血病精準(zhǔn)分型、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及個(gè)體化治療中的重要應(yīng)用前景。

同濟(jì)大學(xué)博士研究生劉苗苗、陳天一和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院林祥杰醫(yī)生為共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院王華鋒教授、同濟(jì)大學(xué)祝穎慧研究員與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院金潔教授為共同通訊作者，該研究獲得浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃金艷教授團(tuán)隊(duì)及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張英馳教授團(tuán)隊(duì)的支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00003-0

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