摘要：CD8+T 細胞是抗癌抗毒的核心免疫細胞，卻易在癌癥中陷入終末耗竭狀態(tài)失去殺瘤能力，而組織駐留記憶 T 細胞能長期護佑機體，二者分子表達相似卻功能相反。研究團隊通過多組學結(jié)合Taiji 算法，繪制出 T 細胞命運調(diào)控圖譜，發(fā)現(xiàn) ZSCAN20、JDP2 是耗竭特異性轉(zhuǎn)錄因子，KLF6 為記憶細胞分化關(guān)鍵因子，敲除耗竭因子可恢復 T 細胞功能且不影響記憶細胞形成，為精準 T 細胞工程和腫瘤免疫治療開辟新路徑。

一、抗癌免疫的核心難題：T 細胞的 “冰火兩重天”

CD8+T 細胞是免疫系統(tǒng)里的抗癌主力軍，對抗腫瘤和病毒全靠它的殺瘤能力。但在癌癥這類慢性疾病中，它極易陷入終末耗竭狀態(tài)，徹底失去殺傷癌細胞的功能，成了 “躺平” 的免疫細胞。與之相反，組織駐留記憶 T 細胞能在組織中形成長期保護，有效抑制腫瘤生長。有意思的是，這兩種細胞的基因表達模式高度相似，功能卻天差地別，這也成了科研的一大痛點：怎么喚醒耗竭 T 細胞，還不破壞有益記憶細胞的形成？

二、全新研究思路：揪出調(diào)控 T 細胞命運的 “基因開關(guān)”

為了解開這個難題，研究團隊把目光投向了轉(zhuǎn)錄因子，這些蛋白正是調(diào)控細胞命運的核心開關(guān)。團隊整合了 9 種狀態(tài)下 CD8+T 細胞的多組學數(shù)據(jù)，搭建了專屬的分析平臺，還用上了 Taiji 這個特殊算法。這個算法不只是看轉(zhuǎn)錄因子的表達量，更能評估它在基因調(diào)控網(wǎng)絡中的全局重要性，精準找出真正調(diào)控 T 細胞命運的關(guān)鍵因子，避免了傳統(tǒng)分析的遺漏問題，為后續(xù)研究打下了精準的基礎。

三、關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：兩類轉(zhuǎn)錄因子，分別掌控耗竭與記憶

通過這份繪制出的轉(zhuǎn)錄因子圖譜，研究團隊終于厘清了兩種細胞的調(diào)控差異。盡管部分調(diào)控因子是二者共享的，但ZSCAN20和JDP2這兩個此前未被研究的轉(zhuǎn)錄因子，被證實是 T 細胞耗竭的特異性驅(qū)動因子，而KLF6則是促進 T 細胞向記憶細胞分化的關(guān)鍵。在小鼠實驗中敲除編碼前兩者的基因，小鼠和人類的 T 細胞耗竭被有效阻止，殺瘤功能也成功恢復，更驚喜的是，記憶細胞的形成完全沒受影響。

這份圖譜清晰展現(xiàn)了終末耗竭 T 細胞中的單狀態(tài)轉(zhuǎn)錄因子，也通過體內(nèi)基因敲除實驗驗證了耗竭因子的關(guān)鍵作用，敲除相關(guān)基因的 T 細胞，進入耗竭狀態(tài)的比例遠低于對照組，直觀證明了這些因子是 T 細胞功能異常的核心原因。

四、小鼠實驗驗證：恢復殺瘤能力，助力免疫治療

在小鼠模型中，針對 ZSCAN20 和 JDP2 的干預手段，不僅讓 T 細胞重新?lián)碛辛?strong>腫瘤控制能力，還大幅提升了小鼠對免疫治療的響應效果。更關(guān)鍵的是，整個過程中組織駐留記憶 T 細胞的形成和功能都沒受到任何損傷。這一結(jié)果直接證實，調(diào)控 T 細胞耗竭和記憶形成的基因程序是可以被功能解耦的，我們完全能做到精準阻斷細胞功能異常，同時保留機體的保護性免疫，這是腫瘤免疫研究的一大重要突破。

五、臨床轉(zhuǎn)化的曙光與挑戰(zhàn)

這項研究繪制的轉(zhuǎn)錄因子圖譜，為精準 T 細胞工程提供了全新藍圖。通過敲除耗竭特異性的基因開關(guān)，我們能設計出既保有強大殺瘤能力，又能形成長期免疫保護的工程化 T 細胞。而且這個 “計算 + 實驗” 的研究框架，還能推廣到其他細胞類型，大大加速細胞療法的研發(fā)進程。當然挑戰(zhàn)也存在，免疫系統(tǒng)的復雜性讓轉(zhuǎn)錄因子的功能具有相對性，人類腫瘤微環(huán)境的抑制信號，也可能影響工程化細胞的表現(xiàn)，這些都是后續(xù)需要攻克的問題。

六、未來研究方向：打造更智能的免疫治療方案

研究團隊接下來的目標，是打造優(yōu)化的 T 細胞工程 “配方”，把抑制耗竭驅(qū)動因子和增強 KLF6 這類記憶促進因子結(jié)合起來。同時，借助人工智能技術(shù)建模，不斷優(yōu)化這些因子組合，實現(xiàn)更理性的設計，打造出更智能、更持久的免疫治療手段。從 2019 年研究團隊被這個科學謎題吸引，到跨學科合作碰撞出火花，再到如今的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，這場免疫與計算的結(jié)合，正為腫瘤治療帶來全新的可能。

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