在自然條件下，細胞時刻經(jīng)歷著胞外環(huán)境的波動，這些變化會顯著改變胞內(nèi)的生物物理性質(zhì)，進而重塑細胞功能。在復雜的環(huán)境因素中，滲透壓尤為關鍵，它直接參與調(diào)控細胞遷移、分裂、分化以及組織穩(wěn)態(tài)等核心生命活動。過往研究表明，胞外滲透壓能從多方面重塑細胞內(nèi)的微環(huán)境，例如調(diào)節(jié)細胞膜張力、重構細胞骨架網(wǎng)絡、改變細胞質(zhì)內(nèi)的分子擁擠度與擴散動力學等。然而，相比于細胞膜和細胞質(zhì)，滲透壓對“細胞指揮中樞”——細胞核的影響仍不明確。這主要是因為細胞核充滿了高度折疊的染色質(zhì)，內(nèi)部極度擁擠且結構復雜。長期以來，由于缺乏能夠精準定位到特定基因位點、且能實時感知局域物理微環(huán)境（如擁擠度）變化的探針，科學家們難以在活細胞中直接解析物理環(huán)境波動如何調(diào)控基因轉錄等關鍵功能，限制了該領域的深入探索。

近期，中國科學院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心軟物質(zhì)物理實驗室SM1組、北京師范大學系統(tǒng)科學學院李輝教授團隊和南方醫(yī)科大學榮知立教授團隊合作，引入 dCas9-SunTag 系統(tǒng)作為探針，深入探索了特定DNA位點對胞外滲透壓變化的響應規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，胞外滲透壓能像“開關”一樣靈敏調(diào)控dCas9-SunTag系統(tǒng)對目標DNA的標記效率：低滲環(huán)境顯著增加了基因位點標記點的數(shù)量與熒光強度，而高滲環(huán)境則產(chǎn)生相反效果。這種調(diào)控表現(xiàn)出即時性、可逆性和可重復性。更重要的是，該物理響應直接映射到了生物功能上。團隊通過跨尺度測量系綜水平的基因表達量和單分子水平的mRNA轉錄頻率，證實基因轉錄效率對滲透壓的響應模式與熒光標記完全一致。進一步機制解析表明，“核內(nèi)分子擁擠度”是連接胞外物理信號與核內(nèi)基因功能的關鍵。胞外滲透壓的變化直接影響了細胞核內(nèi)部的擁擠環(huán)境，進而調(diào)節(jié)了生物分子（無論是熒光蛋白還是轉錄因子）與 dCas9-SunTag 復合體之間的“結合-解離”化學平衡，最終實現(xiàn)了對DNA標記和基因轉錄的物理調(diào)控。

圖 滲透壓調(diào)控活細胞中dCas9-SunTag系統(tǒng)的DNA標記

這項工作不僅揭示了胞外滲透壓作為一種關鍵物理量，如何影響細胞核內(nèi)基因行為的物理機制，更確立了 dCas9-SunTag 系統(tǒng)作為一種能夠感知核內(nèi)局域擁擠度的新型探針，為精準調(diào)控基因表達及探測細胞核對外界環(huán)境的動態(tài)響應提供了全新策略。

該工作以“Osmotic pressure regulates DNA labelling and transcription with dCas9-SunTag system in live cells”為題發(fā)表于Nature Communications 17, 773 (2026)。物理所竇碩星研究員、北師大李輝教授、南醫(yī)大榮知立教授為共同通訊作者，物理所博士生魏坦琳和南醫(yī)大博士生楊小鳳為共同第一作者。研究得到了國家自然科學基金、中國科學院、廣州國家實驗室等項目的資助。

編輯：張柒柒