撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是癌癥治療中一種很有前景的療法。這些具有復(fù)制能力的病毒在腫瘤細胞中的優(yōu)先復(fù)制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反應(yīng)，被認為是溶瘤病毒發(fā)揮抗腫瘤作用的主要原因。基于單純皰疹病毒（HSV）的首個獲美國 FDA 批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法 Imlygic 瘤內(nèi)注射治療黑色素瘤已取得了顯著成功。

2023 年 10 月，Alexander L. Ling等人在Nature期刊發(fā)表論文【1】，報告了一項 first in human 的 1 期臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)，41 名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者接受了基于單純皰疹病毒 1 型的溶瘤病毒（oHSV）的治療，該溶瘤病毒經(jīng)過精心設(shè)計改造，其僅在膠質(zhì)母細胞瘤細胞內(nèi)選擇性復(fù)制，同時不損害健康腦組織。這種腫瘤趨向性的溶瘤病毒利用了癌細胞的弱點：一旦感染，它就會劫持癌細胞的機制來自我復(fù)制，從而導(dǎo)致受感染癌細胞的死亡。該溶瘤病毒不僅僅是癌細胞殺傷劑，它還能引發(fā)免疫原性級聯(lián)反應(yīng)，將免疫系統(tǒng)的多種成分招募到腫瘤中。結(jié)果顯示， 瘤內(nèi)注射 oHSV 治療可增強抗癌免疫反應(yīng)，患者在接受治療后的生存情況與免疫激活特征有關(guān)。

2026 年 2 月 11 日，Dana-Farber 癌癥研究所/哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員（Ye Tian、Li jian Wu、Alexander L. Ling等為論文共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial 的研究論文【2】。

該研究深入分析了在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者中進行單次溶瘤病毒治療的 1 期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，單次瘤內(nèi)注射溶瘤病毒治療，能夠在人類膠質(zhì)母細胞瘤中引發(fā)深度、持久的 T 細胞浸潤，并激活針對腫瘤細胞的 T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性反應(yīng)，這種免疫激活與患者更長的無進展生存期和總生存期相關(guān)。

這項開創(chuàng)性的研究揭示，單次注射溶瘤病毒能夠?qū)⒛z質(zhì)母細胞瘤的免疫冷環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓罨?、靶向腫瘤的細胞毒性 T 細胞的免疫熱環(huán)境。這種免疫重塑與患者的生存期顯著延長相關(guān)，標(biāo)志著神經(jīng)腫瘤學(xué)和癌癥免疫治療領(lǐng)域的重大進展。鑒于膠質(zhì)母細胞瘤歷來被認為幾乎無法治療，該研究所采取的新策略重燃了人們的希望，突顯了利用病毒載體調(diào)動人體免疫系統(tǒng)對抗致命腦腫瘤的強大力量。

在這項新研究中，研究團隊通過空間蛋白組學(xué)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，深入分析了在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者中進行單次溶瘤病毒治療的 1 期臨床試驗結(jié)果。

該研究的主要發(fā)現(xiàn)：

1、深度且持久的 T 細胞浸潤

• 溶瘤病毒治療后，即使在晚期時間點（最長超過 2 年），腫瘤區(qū)域仍可觀察到顯著的 CD8+ T 細胞和 CD4+ T 細胞深度浸潤。

• T 細胞在腫瘤實質(zhì)中形成了密集的淋巴聚集區(qū)，并滲透到活腫瘤區(qū)域深處。

2、原位 T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性證據(jù)：

• 顆粒酶 B（GZMB）陽性的 CD8 T 細胞與發(fā)生凋亡（cleaved caspase-3 陽性）的腫瘤細胞在空間上緊密相鄰，這為 T 細胞正在殺傷腫瘤細胞提供了直接證據(jù)。

• 這種細胞毒性 T 細胞與凋亡腫瘤細胞的近距離接觸，與患者治療后更長的無進展生存期和更低的腫瘤生長速率顯著相關(guān)。
  

3、T 細胞的早期活化與組織駐留程序：

• 靠近腫瘤細胞的 T 細胞表現(xiàn)出早期活化標(biāo)志物（例如 NR4A1、CD69、IFNG、TNF）和組織駐留特征（例如 ITGAE/CD103、ZNF683/HOBIT）的高表達，提示了這些 T 細胞持續(xù)識別腫瘤抗原，并具有效應(yīng)功能。

4、擴增的是既存腫瘤浸潤性 T 細胞克隆：

• TCR 測序分析表明，治療后腫瘤內(nèi) T 細胞克隆性顯著增加，但外周血中變化不大，說明擴增是腫瘤局部發(fā)生的。

• 在治療后擴增的 T 細胞克隆中，有很大一部分是治療前就已存在于腫瘤中的“既存克隆”。這些既存克隆的擴增程度與患者更長的總生存期相關(guān)。

• 空間定位顯示，這些擴增的T細胞克隆更靠近腫瘤細胞，并富集了組織駐留和細胞毒性特征。

5、溶瘤病毒殘留與 T 細胞浸潤的空間分離：

• 治療后，病毒的蛋白或核酸殘留物僅被檢測到存在于壞死的腫瘤區(qū)域。

• 定量空間分析顯示，T 細胞（而非巨噬細胞或中性粒細胞）在空間上與這些病毒殘留區(qū)域呈負相關(guān)，即 T 細胞遠離病毒殘留區(qū)，而浸潤到活的腫瘤區(qū)域。這表明在治療晚期，持續(xù)的 T 細胞浸潤主要由腫瘤抗原驅(qū)動，而非病毒抗原。

6、治療抵抗的空間機制：

盡管有 強烈的 T 細胞反應(yīng)，但缺氧的間充質(zhì)樣腫瘤細胞區(qū)域表現(xiàn)出 T 細胞排斥現(xiàn)象。

這些缺氧區(qū)域高表達 VEGFA 等基因，可能形成一個抑制 T 細胞浸潤的微環(huán)境，這可能是導(dǎo)致治療反應(yīng)異質(zhì)性和抵抗的潛在機制。

7、糖皮質(zhì)激素的潛在負面影響：

數(shù)據(jù)分析表明，長期使用地塞米松（控制腦水腫的常用藥）與治療后腫瘤內(nèi) T 細胞克隆性的降低相關(guān)，提示其可能削弱 T 細胞免疫反應(yīng)。

該研究首次在人體中提供了溶瘤病毒療法通過擴增既存的腫瘤反應(yīng)性 T 細胞克隆，從而激發(fā)持久抗腫瘤免疫的直接空間證據(jù)。該研究支持將溶瘤病毒與旨在增強 T 細胞擴增和持久性的因子（例如 IL-15、4-1BBL）聯(lián)用，或與抗 VEGF 療法聯(lián)用以克服腫瘤缺氧微環(huán)境介導(dǎo)的 T 細胞排斥。該研究還提示了需要謹慎管理糖皮質(zhì)激素的使用，以最大化溶瘤病毒療法的免疫治療效果。

總的來說，這項研究揭示了單次溶瘤病毒治療能在膠質(zhì)母細胞瘤中建立一種長期的、由腫瘤抗原驅(qū)動的 T 細胞免疫，為理解其作用機制和設(shè)計更有效的聯(lián)合免疫療法提供了重要依據(jù)。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06623-2

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01504-1