編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤微環(huán)境中的主要基質(zhì)成分，然而它們的代謝狀態(tài)在治療期間如何轉(zhuǎn)變以及如何影響抗腫瘤免疫力，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒/馬梓坤/梁曉雨團(tuán)隊(duì)聯(lián)合暨南大學(xué)何蓉蓉團(tuán)隊(duì)，在Cancer Cell期刊發(fā)表題為：Lipid Oxidation Reprogramming in Cancer-Associated Fibroblasts Enhances CD8? T-Cell Cytotoxicity and Therapeutic Response 的研究論文。

該研究通過(guò)整合臨床癌癥樣本、單細(xì)胞 RNA 分析和功能研究，鑒定出了一個(gè)由化療誘導(dǎo)的 PTGER3+ CAF 亞群，其特征是脂質(zhì)氧化增強(qiáng)，即lipo-CAF，這種代謝重編程通過(guò)抑制 PTEN 相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn) CD8? T 細(xì)細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性，從而增強(qiáng)了抗腫瘤免疫。在臨床上，治療誘導(dǎo)的 PTGER3+ CAF 比例較高與改善的治療響應(yīng)和更好的患者預(yù)后相關(guān)。

這項(xiàng)研究揭示了一種先前未被認(rèn)識(shí)的基質(zhì)代謝適應(yīng)機(jī)制，該機(jī)制支持 CD8? T 細(xì)胞免疫，并突顯了 CAF 驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)氧化及其對(duì) CD8? T 細(xì)胞 PTEN 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控，作為增強(qiáng)化療和免疫治療效果的潛在途徑。

腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）是決定腫瘤進(jìn)展及治療反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控層級(jí)。這一認(rèn)識(shí)推動(dòng)腫瘤研究從以腫瘤細(xì)胞為中心的傳統(tǒng)范式，轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性解析惡性細(xì)胞與其周?chē)|(zhì)及免疫組分之間的動(dòng)態(tài)互作。該范式轉(zhuǎn)變不僅加深了對(duì)腫瘤生物學(xué)本質(zhì)的理解，也深刻影響了臨床治療策略的設(shè)計(jì)及患者預(yù)后評(píng)估?，F(xiàn)有抗腫瘤治療手段，包括化療、靶向治療和免疫治療等，均不僅直接作用于腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也重塑 TME 中的多種細(xì)胞和分子成分，從而改變腫瘤內(nèi)“促腫瘤”與“抗腫瘤”免疫之間的動(dòng)態(tài)平衡，最終決定治療效果和臨床結(jié)局。

既往研究表明，化療作為最重要的抗腫瘤治療手段之一，除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還可以二次激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這些免疫效應(yīng)被認(rèn)為是化療療效的重要組成部分。然而，相較于對(duì)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞反應(yīng)的深入研究，化療是否以及如何通過(guò)重塑腫瘤基質(zhì)成分來(lái)進(jìn)一步調(diào)控抗腫瘤免疫和治療反應(yīng)，仍缺乏系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）是 TME 中數(shù)量最為豐富且功能高度異質(zhì)的基質(zhì)細(xì)胞群體，具有顯著的表型可塑性，能夠?qū)ξh(huán)境變化作出動(dòng)態(tài)響應(yīng)。劉卓煒/馬梓坤團(tuán)隊(duì)此前在未經(jīng)治療的膀胱癌組織中對(duì) CAF 進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，鑒定了一類(lèi)受干擾素信號(hào)調(diào)控的 CAF 亞群（irCAF），并證明其可通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞干性促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并介導(dǎo)不良預(yù)后。近年來(lái)，irCAF 亞群已在多種實(shí)體瘤中被陸續(xù)鑒定，并證實(shí)與患者預(yù)后及治療反應(yīng)密切相關(guān)，提示 irCAF 可能代表一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)意義的功能狀態(tài)。然而，在治療背景下，尤其是治療過(guò)程中，CAF 是否發(fā)生功能重編程、其表型變化如何影響腫瘤免疫狀態(tài)及治療反應(yīng)，仍有待進(jìn)一步闡明。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、氧脂組學(xué)分析以及人源化小鼠等模型，在對(duì)化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類(lèi)以脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)氧化顯著增強(qiáng)為特征的 PTGER3 + CAF 亞群——lipo-CAF。

機(jī)制研究進(jìn)一步表明，lipo-CAF 可特異性分泌脂質(zhì)氧化產(chǎn)物11-HETE，該代謝物作為內(nèi)源性脂質(zhì)配體作用于 CD8? T 細(xì)胞，通過(guò)抑制 PTEN 的功能，解除其對(duì) T 細(xì)胞效應(yīng)活性的負(fù)向調(diào)控，從而顯著增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和抗腫瘤免疫功能。通過(guò)這一“基質(zhì)-免疫”細(xì)胞之間的代謝信號(hào)調(diào)控軸，lipo-CAF 有效放大了化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并促進(jìn)了免疫治療的協(xié)同療效。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 化療誘導(dǎo)出具有脂質(zhì)氧化重編程的 PTGER3+ CAF 亞群；

• PTGER3+ CAF 與增強(qiáng)的抗腫瘤免疫和治療相關(guān)相關(guān)聯(lián)；

• PTGER3+ CAF通過(guò) 11-HETE 介導(dǎo)的 PTEN 抑制促進(jìn) CD8? T 細(xì)胞功能；

• 11-HETE 補(bǔ)充劑可增強(qiáng)化療和免疫療法的療效。

從更廣泛的視角來(lái)看，該研究從代謝重編程層面深化了對(duì) CAF 功能異質(zhì)性的理解，揭示了化療條件下基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)脂質(zhì)信號(hào)精細(xì)調(diào)控 T 細(xì)胞功能的全新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為闡明化療與抗腫瘤免疫應(yīng)答之間的協(xié)同關(guān)系提供了重要理論依據(jù)，也為基于腫瘤微環(huán)境代謝特征的聯(lián)合治療策略提供了新的潛在干預(yù)策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00051-6