本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請授權(quán)。

Introduction

桑色素是一種黃酮類化合物，存在于葡萄、杏仁殼、番石榴葉等多種果蔬中。研究表明，桑色素具有抗氧化、抗炎和抗癌等功效，可以在不影響整體功能的情況下減少某些癌癥藥物的副作用，無論是單獨治療還是與其他藥物聯(lián)合使用，桑色素都有潛力作為各種類型的人類癌癥的預(yù)防措施。然而，目前的研究在很大程度上尚未探索桑色素在癌癥中的潛在協(xié)同作用。雷公藤紅素具有通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，并在內(nèi)源性信號通路中發(fā)揮作用，對各種類型的癌癥具有化學(xué)預(yù)防和治療作用，但是高劑量使用會對小鼠產(chǎn)生顯著的副作用，這極大的限制了其臨床應(yīng)用的潛力。

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，在腫瘤的發(fā)展和進展中起著至關(guān)重要的作用。BIRC3，是人類IAPs家族的成員之一。證據(jù)表明，BIRC3對癌癥細(xì)胞具有促生存和抗凋亡作用，與非經(jīng)典NF-κB通路密切相關(guān)，其失活已被發(fā)現(xiàn)會影響依賴該通路生存的腫瘤細(xì)胞。在本研究中，發(fā)現(xiàn)桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合在體內(nèi)外都能有效抑制肺癌細(xì)胞的增殖，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同增效作用，進一步探究桑色素和雷公藤紅素協(xié)同激活BIRC3和NF-κB信號通路，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的作用機制。

Results and Discussion

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合對肺癌細(xì)胞的抑制作用

為了研究桑色素和雷公藤紅素的協(xié)同作用，用這兩種化合物處理H1975和A549細(xì)胞，使用CCK-8測定法評估其影響，并使用Calcusyn軟件分析了兩者的協(xié)同作用效果，結(jié)果表明，桑色素和低濃度的雷公藤紅素的組合顯著增強了對肺癌細(xì)胞的抑制作用。與這一觀察結(jié)果一致，克隆形成實驗顯示，桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合比單獨使用更具有抑制細(xì)胞生長的作用。聯(lián)合療法是中醫(yī)學(xué)中一種長期的實踐，由各種食源性功能成分組成的配方用于治療疾病。本研究發(fā)現(xiàn)，桑色素可以有效提高雷公藤紅素的功效，同時最大限度地減少其副作用（圖1）。

圖1 桑色素和雷公藤紅素對肺癌細(xì)胞的協(xié)同作用

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

為探討桑色素與雷公藤紅素的協(xié)同作用機制，檢測了兩者對肺癌細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果表明，桑色素顯著增強了雷公藤紅素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與A549細(xì)胞相比，在H1975細(xì)胞中觀察到更顯著的作用。通過Western blot 檢測細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，結(jié)果顯示，在H1975和A549細(xì)胞中，桑色素和雷公藤紅素的組合顯著增加了促凋亡蛋白，如cleaved caspase-3、PARP1和Bax，同時降低了抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。本研究數(shù)據(jù)表明，低濃度的桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合可以有效地抑制癌癥細(xì)胞的細(xì)胞增殖，這可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑介導(dǎo)的（圖2）。

圖2 桑色素聯(lián)合雷公藤紅素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合對基因表達(dá)的影響

為了檢測凋亡激活是否是桑色素和雷公藤紅素對肺癌細(xì)胞協(xié)同作用的機制，進行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，在雷公藤紅素組、桑色素組和兩者聯(lián)合組中分別鑒定出805、257和771個差異基因。在對所有比較組的差異基因的并集和樣本進行雙向聚類分析后，發(fā)現(xiàn)各組的基因表達(dá)量各不相同，與對照組相比，組合組的高表達(dá)基因顯著減少（圖3）。

為了確定特定的生物途徑，進行了KEGG富集分析。結(jié)果表明，與對照組相比，聯(lián)合組中表現(xiàn)出差異表達(dá)的大多數(shù)基因與TNF和NF-κB信號通路有關(guān)，這兩種信號通路都參與了腫瘤中凋亡信號通路的機制。為了驗證轉(zhuǎn)錄組測序的結(jié)果，通過RT-qPCR分析了8個觀察到的頻率最高的代表性基因。桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合顯著降低參與NF-κB信號通路的BIRC3、NFkB1A、IL-6和CXCL8的表達(dá)，上調(diào)了HSP90AA1、HSPA1A、HSPA1B和OSGIN1的表達(dá)（圖4）。NF-κB已被證明可抑制凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括與NF-κB信號通路相關(guān)的BIRC3。該途徑已被發(fā)現(xiàn)與抗細(xì)胞凋亡和抗化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用密切相關(guān)。桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是NF-κB信號通路，以減少炎癥因子的表達(dá)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

圖3 桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合在肺癌細(xì)胞中的差異表達(dá)基因

圖4 KEGG通路富集和差異表達(dá)基因mRNA表達(dá)分析

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合激活BIRC3-NF-κB信號通路

為了研究BIRC3在桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合治療肺癌中的作用，檢測了其表達(dá)量，結(jié)果表明，聯(lián)合組以劑量依賴的方式顯著降低了H1975和A549細(xì)胞中的BIRC3和NF-κB蛋白水平，并檢測了綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的BIRC3陽性表達(dá)，聯(lián)合組誘導(dǎo)細(xì)胞核中GFP-BIRC3點顯著減少（圖5）。研究表明，桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合可能通過BIRC3-NF-κB途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖。

圖5 桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合降低BIRC3和NF-κB蛋白水平

桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合的體內(nèi)抗癌癥活性

為了進一步揭示桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合抗肺癌的作用，并確定BIRC3-NF-κB通路在體內(nèi)的作用，將H1975細(xì)胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)。結(jié)果表明，聯(lián)合組有效抑制了腫瘤生長，導(dǎo)致腫瘤體積顯著減少。與對照組或單獨用桑色素或雷公藤紅素治療的小鼠相比，用該組合聯(lián)合治療的小鼠即使在低劑量下也表現(xiàn)出較慢的腫瘤生長。Western blot的結(jié)果與體外實驗的結(jié)果一致，聯(lián)合組小鼠比單獨處理組的BIRC3和NF-κB蛋白水平更低（圖6）。結(jié)果表明，BIRC3在桑色素和雷公藤紅素對抗癌癥的進展中起著至關(guān)重要的作用。在體外和體內(nèi)實驗中，桑色素和雷公藤紅素聯(lián)合均顯著降低了BIRC3-NF-κB信號傳導(dǎo)，并有效抑制了肺癌的生長。

圖6 桑色素與雷公藤紅素聯(lián)合體內(nèi)抗肺癌的療效

Conclusion

桑色素和雷公藤紅素這兩種天然化合物在治療肺癌方面具有顯著的協(xié)同增效作用。這種作用背后的機制可能歸因于BIRC3水平的降低，從而減弱NF-κB信號通路并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)為小分子協(xié)同抗腫瘤機制提供了有價值的見解，并為功能性天然化合物的開發(fā)提供了新的視角。

01

第一作者

段婧，西北農(nóng)林科技大學(xué)葡萄酒學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師。主要從事葡萄營養(yǎng)功能成分的分析、葡萄酚類物質(zhì)與代謝性疾病的互作機制等方面的研究工作。近五年主持并參與國家自然科學(xué)基金項目、陜西省自然科學(xué)基金項目，陜西省青年人才托舉計劃等6項，在Food Research International、Food & Function、Food Chemistry等期刊發(fā)表SCI收錄論文6篇，授權(quán)國家發(fā)明專利1項，參與編著國際會議論文集2部。

02

通信作者

房玉林，西北農(nóng)林科技大學(xué)二級教授、博士生導(dǎo)師，入選國家萬人計劃科技領(lǐng)軍人才、陜西省特支計劃人才，2022年兼任陜西省科協(xié)副主席。主持國家重點研發(fā)項目1項、國家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合重點基金項目1項，主持及參與國家自然科學(xué)基金面上項目、省部級項目等20余項。發(fā)表科研論文260余篇，其中SCI/EI收錄100余篇。主持、參與制定地方標(biāo)準(zhǔn)7項。獲國家科技進步二等獎1項，省科技一等獎1項，省推廣一等獎1項。獲省級教學(xué)成果一等獎2項，省級教學(xué)成果二等獎1項，國家一流葡萄酒專業(yè)建設(shè)項目等。參與培育釀酒葡萄新品種“媚麗”；主編、參編出版著作譯著7部，副主編出版國際葡萄酒會議論文集5部，被ISTP收錄3部。獲批國家發(fā)明專利11項，國際專利4項，實用新型專利20項，外觀專利7項。

The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer

Jing Duan*, Jiacheng Sun, Jiayin Zhang, Yulin Fang*

College of Enology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

*Corresponding author.

Abstract

Morin is a functional flavonoid commonly found in human diet. Compared to being used solely, it is evident that morin can be more effective as a drug adjuvant. However, research on the combined effect and its corresponding mechanism is limited. Here, we found that morin significantly potentiated the inhibitory effects of the natural compound celastrol on the proliferation of lung cancer cells. Morin and celastrol synergistically exhibit marked apoptosis induction in lung cancer cells, accompanied by changes in the abundance of apoptosis-related proteins. Transcriptome analyses revealed that the combination of morin and celastrol had a significant impact on the number of differentially expressed genes in lung cancer cells. Among these genes, BIRC3 was one of the most significantly different ones, which plays a crucial role in the process of tumor resistance to apoptosis. In addition, several genes identified are primarily associated with intracellular signal transduction pathways, specifically the NF-κB signaling pathway. Importantly, the treatment combining morin and celastrol in tumor-bearing mice results in a synergistic effect that significantly suppressed tumor growth. These findings indicate that morin could be a promising functional adjuvant, and the combination of morin and celastrol has potential for the treating lung cancer.

Reference:

DUAN J, ZHANG J Y, SUN J C, et al. The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250123. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250123.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：梁安琪；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意

為匯聚全球智慧共探產(chǎn)業(yè)變革方向，搭建跨學(xué)科、跨國界的協(xié)同創(chuàng)新平臺，由北京食品科學(xué)研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監(jiān)督管理總局技術(shù)創(chuàng)新中心（動物替代蛋白）、中國食品雜志社《食品科學(xué)》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，西南大學(xué)、 重慶市農(nóng)業(yè)科學(xué)院、 重慶市農(nóng)產(chǎn)品加工業(yè)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟、重慶工商大學(xué)、重慶三峽學(xué)院、西華大學(xué)、成都大學(xué)、四川旅游學(xué)院、西昌學(xué)院、北京聯(lián)合大學(xué)協(xié)辦的“ 第三屆大食物觀·未來食品科技創(chuàng)新國際研討會 ”， 將于2026年4月25-26日 （4月24日全天報到） 在中國 重慶召開。

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