撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR）療法，例如 CAR-T 細胞療法，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已展現(xiàn)出強大的治療效果，但其在實體瘤中的應用仍受限于細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。

自然殺傷（NK）細胞具有主要組織相容性復合體（MHC）非依賴性細胞毒性以及較低的移植物抗宿主?。℅vHD）風險，提供了一種很有前景的替代選擇。它們還分泌諸如 XCL1 和 CCL5 等趨化因子，以招募 cDC1 細胞，并支持促炎性腫瘤微環(huán)境。然而，傳統(tǒng)的CAR-NK 細胞方法存在抗腫瘤持久性差、滲透能力有限以及擴增效率低等問題。

誘導多能干細胞（iPSC）來源的自然殺傷細胞（iNK 細胞）提供了一種可再生、標準化的細胞毒效應細胞來源來源，適合臨床級生產(chǎn)，因此被選為進一步開發(fā)的平臺。

2026 年 2 月 5 日，山東大學齊魯醫(yī)院、山東大學齊魯?shù)诙t(yī)院、芝加哥大學及遼寧省腫瘤醫(yī)院的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Programmable iPSC-derived CAR-NK vesicles remodel the immune microenvironment and eradicate tumors 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種可編程的iPSC 來源的 CAR-NK 細胞囊泡（CAR-iNEV），這一無細胞治療平臺，能夠克服傳統(tǒng) CAR-T 和 CAR-NK 細胞療法的關鍵局限性，其通過協(xié)同作用實現(xiàn)腫瘤靶向和免疫微環(huán)境調(diào)控，突顯了其在實體瘤治療中的轉化潛力。

CAR 細胞療法改變了血液系統(tǒng)癌癥的治療方式，但在實體瘤中的應用仍受限制，原因在于基質屏障以及抑制性免疫細胞浸潤的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。

為了解決上述障礙，研究團隊開發(fā)了一種基于 CAR 工程化誘導多能干細胞（iPSC）來源的自然殺傷（NK）細胞外囊泡（CAR-iNEV）的無細胞治療平臺，該平臺保留了其腫瘤靶向能力，且無需依賴活細胞遞送。

CD133是一種公認的癌癥干細胞標志物，在多種惡性腫瘤中高表達，包括膠質母細胞瘤、結直腸癌、前列腺癌、肝細胞癌和胰腺癌。CD133 表達上調(diào)與腫瘤的侵襲性、化療耐藥性和復發(fā)密切相關。為了提高腫瘤靶向性，研究團隊設計了一種高親和力的 CD133 納米抗體（Nb），并將其用于替代 CAR 構建體中的傳統(tǒng)單鏈可變片段（scFv）。與 scFv 相比，納米抗體具有更出色的結構穩(wěn)定性和更低的免疫原性。

CARCD133-iNEV 在多種異種移植模型和患者來源模型中均表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性和出色的耐受性。

從機制上來說，CARCD133-iNEV 可直接清除腫瘤細胞，并通過促進促炎性巨噬細胞極化來重塑腫瘤微環(huán)境，從而增強宿主的先天抗腫瘤免疫。此外，CARCD133-iNEV 還能與免疫檢查點阻斷（ICB）協(xié)同發(fā)揮作用，CARCD133-iNEV 與 CD47 抑制聯(lián)合治療，可提高腫瘤清除率，并在存活的小鼠體內(nèi)誘導長期免疫記憶。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CAR-iNEV 療法靶向實體瘤并調(diào)控免疫微環(huán)境；

• iPSC 來源的 CAR-NK 囊泡可作為靈活且可擴展的免疫治療工具；

• CAR-iNEV 激活巨噬細胞 NOS2 信號轉導以重編程抑制性腫瘤微環(huán)境；

• CAR-iNEV 與 CD47 阻斷協(xié)同作用，可增強腫瘤清除和免疫反應。

總的來說，這項研究表明，CARCD133-iNEV 是一種無細胞的 CAR 免疫療法，能夠克服傳統(tǒng) CAR-T 和 CAR-NK 細胞療法的關鍵局限性，其通過協(xié)同作用實現(xiàn)腫瘤靶向和免疫微環(huán)境調(diào)控，突顯了其在實體瘤治療中的轉化潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00618-4