Toll/NF- κB 信號(hào)通路在進(jìn)化上高度保守，其在免疫和胚胎發(fā)育中的作用已得到廣泛研究【1】。然而，其在非免疫背景下，特別是在組織穩(wěn)態(tài)和再生過程中的調(diào)控功能，目前仍不明確。果蠅腸道上皮由高度增殖的腸道干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)快速更新，是研究干細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤發(fā)生機(jī)制的理想模型【2-3】。因此，利用果蠅腸道模型系統(tǒng)性地揭示 Toll 信號(hào)通路在干細(xì)胞增殖與功能調(diào)控中的作用及其分子機(jī)制，具有重要的科學(xué)意義。

湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院周俊教授與韓康副研究員和湖南省腫瘤醫(yī)院周慧俊教授團(tuán)隊(duì)取得重要進(jìn)展， 在EMBO Reports上發(fā)表了題為Toll signaling controls stem cell proliferation in intestinal regeneration and tumorigenesis的研究論文。該工作系統(tǒng)揭示了保守的Toll/NF-κB信號(hào)通路在非免疫背景下調(diào)控腸道干細(xì)胞增殖與功能的全新機(jī)制，為理解組織再生與腫瘤發(fā)生提供了新的視角。

Toll/NF- κB 通路主要在免疫應(yīng)答和胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用。本研究獨(dú)辟蹊徑，聚焦于其在腸道干細(xì)胞中維持組織穩(wěn)態(tài)與應(yīng)激修復(fù)的功能。團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)錄組時(shí)間序列分析和 CUT&Tag 技術(shù)，結(jié)合果蠅腸道遺傳模型，揭示了在腸道損傷修復(fù)過程中，應(yīng)激響應(yīng)因子 Jumu 被誘導(dǎo)表達(dá)，并直接激活 Toll 配體 Spz 的轉(zhuǎn)錄，從而啟動(dòng) Toll 信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)腸道干細(xì)胞增殖。關(guān)鍵下游機(jī)制的闡明：激活 Toll 通路轉(zhuǎn)錄因子 Dif /Dorsal 能直接結(jié)合至關(guān)鍵生長(zhǎng)調(diào)控基因 PI3K 和 Akt 的啟動(dòng)子區(qū)域，從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄和激活。這揭示了一條全新的、不依賴于 Insulin 的 “Jumu-Spz-Toll-PI3K/Akt” 信號(hào)通路軸，在組織再生中精確調(diào)控干細(xì)胞活性。腫瘤發(fā)生中的病理作用驗(yàn)證：在 Notch 缺失誘發(fā)的腸道腫瘤模型中，該信號(hào)軸被異常激活。遺傳學(xué)干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阻斷 Jumu / Spz /Toll 級(jí)聯(lián)或抑制 PI3K/Akt 信號(hào)，能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)模型果蠅的存活時(shí)間，明確了該通路在腫瘤發(fā)生中的直接驅(qū)動(dòng)作用 （圖 1 ） 。

圖 1. Jumu-Spz-Toll-PI3K/Akt 信號(hào)軸調(diào)控腸道干細(xì)胞增殖與腫瘤發(fā)生的機(jī)制

這項(xiàng)研究不僅拓展了我們對(duì) Toll 信號(hào)通路生物學(xué)功能的認(rèn)知，將其角色從免疫領(lǐng)域延伸至干細(xì)胞與組織穩(wěn)態(tài)調(diào)控的核心環(huán)節(jié)，更重要的是為組織再生修復(fù)提供了新的 視角 ，闡明了應(yīng)激狀態(tài)下啟動(dòng)干細(xì)胞增殖的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。揭示了腸道腫瘤發(fā)生的一條此前未被重視的信號(hào)機(jī)制，為理解腫瘤的異常增殖信號(hào)提供了新線索。

該研究中 博士生 彭果凡 、 楊士超 和 碩士生 張?jiān)孪?為共同第一作者， 周俊 教授、 韓康 副研究員 和 周慧俊 教授為共同通訊作者。 實(shí)驗(yàn)室主要致力于利用 果蠅 、 小鼠和人類器官 模型研究信號(hào)通路、菌群與宿主互作、干細(xì)胞與組織代謝、衰老等重要的熱點(diǎn)領(lǐng)域 。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00693-9

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參考文獻(xiàn)

1. Nüsslein -Volhard, C. (2022) The Toll gene in Drosophila pattern formation.Trends Genet TIG.38:231–245.

2. Zhou, J. & Boutros, M. (2020) JNK-dependent intestinal barrier failure disrupts host–microbe homeostasis during tumorigenesis.Proc NatlAcadSci U S A. 117:9401-9412.

3. Zhou, J. et al. (2021) Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth.Dev Cell.56:1884-1899.e5

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