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來源：腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心、丁香學術

2025 年 8 月 11 日 Cell Stem Cell 以封面文章的形式在線發(fā)表了題為「

人干細胞來源的 A10 多巴胺能神經(jīng)元能夠特異性整合進小鼠神經(jīng)環(huán)路并改善抑郁樣行為

（Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors）

該研究首次建立了人多能干細胞高效定向分化為 A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型的新方法，解析了 A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型特化的潛在機制。研究發(fā)現(xiàn)，移植的人干細胞來源的 A10 多巴胺能神經(jīng)元能夠特異性整合入成年小鼠神經(jīng)環(huán)路，重建獎賞相關多巴胺神經(jīng)環(huán)路，并顯著改善小鼠的抑郁樣與焦慮樣行為。這項研究為抑郁癥等精神類疾病的細胞替代療法提供了新思路。

抑郁癥是 21 世紀最常見、最具全球性影響力的精神類疾病之一，預計到 2030 年將成為全球疾病負擔的前三大致因。盡管現(xiàn)有抗抑郁藥物在臨床上廣泛應用，但仍有約三分之一的患者屬于難治型抑郁癥（TRD），對現(xiàn)有藥物治療反應不佳。抑郁癥患者所表現(xiàn)的快感缺失、焦慮障礙等核心癥狀與 A10 多巴胺能神經(jīng)元調(diào)控網(wǎng)絡密切相關。

A10 多巴胺能神經(jīng)元位于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），其軸突主要投射至伏隔核、杏仁核、嗅球節(jié)以及前額葉皮層等腦區(qū)，參與獎賞、動機、認知等多種大腦高級功能。A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型功能紊亂被認為與抑郁癥、精神分裂癥等多種精神疾病密切相關。盡管基于人多能干細胞（hPSCs）分化的 A9 多巴胺能神經(jīng)元亞型已應用于帕金森病的細胞治療并進入臨床研究，針對 A10 亞型的體外分化卻鮮有突破，其特異性分化機制與功能仍未明晰。因此，建立特異性 A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型的分化方法，并驗證其在抑郁癥病理模型中的功能作用，對難治型抑郁癥等精神類疾病治療策略的開發(fā)具有重要意義。

研究過程

研究團隊通過系統(tǒng)性篩選 A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型特化的關鍵信號調(diào)控因子，成功建立了高效誘導 hPSCs 分化為 A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型的體外分化體系（圖 A-B），并揭示 Notch 信號通路對有絲分裂后 A10 亞型細胞特化具有重要作用。利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序與膜片鉗電生理技術，研究人員從分子與功能層面對分化所得 A10 多巴胺能神經(jīng)元的亞型特性進行了全面驗證（圖 C-D）。

研究人員發(fā)現(xiàn)無論將人源 A10 多巴胺能神經(jīng)元移植至 VTA（原位移植）還是伏隔核（異位移植），移植細胞均能準確投射至內(nèi)源 A10 亞型多巴胺神經(jīng)元的靶標腦區(qū)，特異性整合入宿主神經(jīng)環(huán)路（圖 E）。這一結(jié)果表明，A10 多巴胺能神經(jīng)元具有顯著的亞型特異性與精準的神經(jīng)環(huán)路整合能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，通過建立表達 HM3Dq 的化學遺傳學工具細胞系，特異性激活移植的 A10 多巴胺能神經(jīng)元后，移植小鼠在行為學實驗中表現(xiàn)出顯著的抗焦慮與抗抑郁表型。

圖注：（A）A10 多巴胺能神經(jīng)元分化方法示意圖。（B）染色圖顯示 GAD 處理明顯促進 A1O 多巴胺能神經(jīng)元的分化。（C）單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示分化細胞高表達 A10 多巴胺能神經(jīng)元的特征基因。（D）移植細胞呈現(xiàn) A10 多巴胺能神經(jīng)元電生理特性。（E）免疫熒光染色圖顯示原位和異位移植細胞具有相似的亞型特異性神經(jīng)支配。（F-G）十字高架和蔗糖偏好實驗表明，激活移植的 A10 多巴胺能神經(jīng)元，移植小鼠表現(xiàn)出明顯抗焦慮和抗抑郁行為。

該研究不僅建立了 A10 多巴胺能神經(jīng)元亞型分化的新技術，也為難治性抑郁癥等精神類疾病的治療提供了全新策略和理論支撐?；谝浦采窠?jīng)元精準環(huán)路重建的細胞治療技術為神經(jīng)及精神類疾病的新型治療方案研發(fā)與藥物開發(fā)，開辟了全新的思路與方向。

值得一提的是，該論文登上Cell Stem Cell封面。

在本研究中，嚴（Yan）等人建立了一套將人多能干細胞（hPSCs）分化為富含 A10 樣亞型的中腦多巴胺能（mDA）神經(jīng)元的實驗方案。研究人員證實，這些由人多能干細胞誘導分化而來的 A10 樣神經(jīng)元，能夠選擇性整合到宿主神經(jīng)環(huán)路中，并緩解類抑郁表型。

在封面圖中，大腦處于陰影中的一半?yún)^(qū)域上覆蓋著枯萎的藤蔓，象征著抑郁癥患者特有的、受影響的精神狀態(tài)；而移植的 A10 樣多巴胺能神經(jīng)元被描繪成播下的種子，它們「萌發(fā)生長」為成熟神經(jīng)元，這些神經(jīng)元定植后會釋放多巴胺（以橙色圓點標示），最終使（受損的）精神狀態(tài)得以恢復并煥發(fā)生機。

該研究由中國科學院腦智卓越中心博士嚴唯，博士后高琴琴在腦智卓越中心陳躍軍研究員和復旦大學腦科學研究院熊曼研究員的共同指導下完成。周盈盈博士，許培博博士，謝連順博士，游致文博士，章馨月博士，袁停利，馮斑，吳子彥博士，楊善爭博士為本研究提供了重要幫助。該研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、基金委面上/杰青項目和上海市科委項目的資助。

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