對很多老年人來說，秋冬換季是一道不小的健康坎，流感和肺炎虎視眈眈，讓這段時間格外難熬。全球權威研究顯示，老年人群面對流感最為脆弱，在所有流感相關的呼吸道死亡中，約67%發(fā)生在65歲及以上的老年人群中[1]。

為了抵御這些威脅，接種疫苗成了大多數(shù)人的首選。然而現(xiàn)實很殘酷：恰恰是最需要保護的老年群體，疫苗產生的保護效力卻往往大打折扣，遠低于年輕人。這背后的關鍵問題，就是隨年齡增長而逐漸衰退的免疫系統(tǒng)。

所以，修復免疫系統(tǒng)，成了解決“老年人疫苗反應差”這一問題的重點。那究竟是什么因素削弱了疫苗反應？有沒有可能通過干預來逆轉？近期，《Cellular & Molecular Immunology》上的一項研究，給出了讓老年人疫苗效果滿血復活的潛在方向[2]。

揭露疫苗失效真相，這次不全怪B細胞！

要弄清疫苗為啥不給力，我們得先看看它是怎么工作的。通常情況下，疫苗進入身體后，會先在局部淋巴結啟動早期免疫應答，再到脾臟等器官中，靠B細胞啟動一系列復雜過程（學術上稱為生發(fā)中心反應），最終產生具有保護作用的特異性抗體。對于老年個體來說，這個過程中，脾臟成為了B細胞產生抗體的關鍵限制因素

圖注：滅活疫苗的工作原理示意圖（目前接種的流感疫苗，基本都是滅活疫苗）

這并非空穴來風。在此之前，已經(jīng)有研究將老年小鼠的B細胞植入年輕小鼠體內，并發(fā)現(xiàn)這些B細胞照樣能產生抗體，說明并不存在細胞內部缺陷[3]。B細胞沒毛病，那拖后腿的就是脾臟器官了。

研究團隊順著這個線索深挖，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，脾臟里一種負責支撐框架和傳遞信號的基質細胞——邊緣區(qū)網(wǎng)狀細胞（MRCs），數(shù)量大幅減少，功能還變得紊亂，直接導致脾臟結構受損、沒法給B細胞提供產抗體的合適環(huán)境。

圖注：老年小鼠的脾臟略有減小，脾臟基質受損（PDGFRβ：特異性識別和標記基質細胞）

MSCs修復受損脾臟，重啟抗體生產線

針對脾臟受損問題，研究團隊想到了具有強大再生潛力的間充質基質細胞（MSCs）。這種細胞以擅長組織修復著稱，這一次，它的目標是修復脾臟，讓其恢復免疫功能。

研究人員向老年小鼠體內輸注MSCs，發(fā)現(xiàn)MSCs具有極強的靶向性——精準定位到脾臟位置，尤其是受損最嚴重的部位：邊緣區(qū)。在這里，MSCs緊緊貼住原本就存在的基質細胞MRCs，并開始對它們進行修復。

MSCs的主要修復邏輯比較簡單：通過分泌一種生長因子VEGFA，來促進原本銳減的MRCs增殖，隨著頂梁柱MRCs的恢復，脾臟內部紊亂的組織架構逐漸重建，B細胞和T細胞的分布恢復正常，抗體生產所必需的生發(fā)中心也得以重啟。

圖注：MSCs治療恢復了老年脾臟免疫細胞的數(shù)量及有序分布（紅色區(qū)域：B細胞的分布位置和數(shù)量；綠色區(qū)域：T細胞的分布位置和數(shù)量）

MSCs全程不越界，不替免疫細胞干活，也不試圖制造新的免疫細胞，只激活宿主自身殘存的、但功能衰退的關鍵支持細胞（MRCs），這種授人以漁，激發(fā)機體自身潛力的策略，或許比單純補充細胞更為高明

修復效果有多牛？小鼠九成存活，

食蟹猴抗體飆升

大家最關心的問題來了：脾臟修復好后，曾經(jīng)不給力的疫苗能重新發(fā)力，幫助衰老個體抵御感染嗎？答案是：不僅能，還在接近人類的靈長類動物身上成功驗證。

首先，在小鼠中進行抗流感測試：給兩組老年小鼠都接種流感疫苗，并用病毒攻擊，其中一組提前用MSCs修復了脾臟。結果發(fā)現(xiàn)沒有MSCs修復的小鼠，在兩周內全部死亡；而接受了修復的小鼠，疫苗特異性抗體水平顯著提高，在病毒攻擊下，肺部損傷和病毒也明顯減少，最終呈現(xiàn)了驚人對比：兩周生存率0% vs 約90%。

圖注：MSCs預處理將流感感染老年小鼠的存活率從0（藍線）提升至90%（紅線）（Vehicle：對照溶劑；PR8：H1N1病毒）

對這些老年小鼠來說，MSCs修復策略把致命威脅變成了可以挺過去的小麻煩，直接帶來了保命級效果。

而且，這次并沒有止步于小鼠，研究團隊在靈長類動物食蟹猴身上（它的免疫系統(tǒng)特征與人類非常相似）進一步驗證了MSCs修復策略。MSCs干預可以提高老年食蟹猴（17-20歲）的流感疫苗抗體水平（覆蓋H1N1、H3N2等四類毒株），改善脾臟結構，增強對疫苗的免疫應答。

圖注：MSCs干預顯著提升了老年食蟹猴對流感疫苗的廣譜抗體應答（縱坐標：針對四種流感毒株的特異性抗體水平。黑線：對照組；紅線：MSCs干預組）

從小鼠的90%存活率到食蟹猴的廣譜抗體飆升，MSCs修復策略已經(jīng)得到跨物種驗證，讓我們看到了它強大的臨床轉化潛力。

小結

這項研究為修復老年免疫衰退提供了新思路。然而，我們也能從中窺見干細胞療法從實驗室走向大眾所面臨的經(jīng)典難題：衰老小鼠的脾臟萎縮模型，在多大程度上能模擬老年人復雜的免疫狀況？小鼠和食蟹猴身上的高收益，未來在人體試驗中能否復現(xiàn)？目前仍需打個問號。

這并非個例，大量MSCs的臨床前結果驚艷，但人體試驗卻屢屢未能達到預期。這背后是多重因素的交織：MSCs本身的異質性、動物模型和人類的本質鴻溝，以及人體疾病環(huán)境的高度復雜性等。

MSCs早期展現(xiàn)的廣譜修復潛力，疊加干細胞概念的光環(huán)，無形中點燃了人們對它“近乎萬能”的過高期待。但科學的每一次突破，從有效到可重復、可標準化、適用于真實人群的療法，中間還有漫長的轉化之路要走。關注前沿技術的同時，我們或許需要再多點兒理性與耐心～

[本文的名稱是《Mesenchymal stromal cells counteract with age-related immune decline and enhance vaccine efficacy by modulating endogenous splenic marginal reticular cells in elderly models》，發(fā)表于《Cellular & Molecular Immunology》期刊，通訊作者是中山大學項鵬、陳小湧、李偉強教授及中山大學附屬口腔醫(yī)院陳莉莉教授。第一作者是中山大學劉嘉玲、李峙杉和柯瓊教授及中山大學附屬第三醫(yī)院劉秋莉副研究員。本研究資助來源:國家重點研究發(fā)展計劃，干細胞與轉化研究（2022YFA1104100,2022YFA1105000,2018YFA0801404），國家自然科學基金（82570270,82270230,32130046,82171617,82471689,82170540,82471462,82270566）等。]

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參考文獻